ハーラー症候群

ハーラー症候群
ハーラー症候群
	ハーラー症候群の患者
原因	α-Lイズロニダーゼ酵素の欠損
鑑別診断	ハーラー・シャイエ症候群;シャイエ症候群;ハンター症候群;その他のムコ多糖症
予後	死亡は通常12歳未満で起こる
頻度	10万分の1

ハーラー症候群は、ムコ多糖症IH型（MPS-IH）、ハーラー病、以前はガーゴイル症とも呼ばれ、リソソーム内にグリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる大きな糖分子が蓄積する遺伝性疾患です。これらの分子を分解できないため、神経系、骨格系、目、心臓など、さまざまな臓器系が損傷し、さまざまな症状を引き起こします。

根本的なメカニズムは、GAGを分解する酵素であるα-Lイズロニダーゼの欠乏です。[ 1 ]：⁵⁴⁴^この酵素がないと、体内にデルマタン硫酸とヘパラン硫酸が蓄積します。症状は小児期に現れ、通常は早期に死亡します。その他の、より軽度のMPSタイプIの形態には、ハーラー・シャイエ症候群（MPS-IHS）とシャイエ症候群（MPS-IS）があります。

ハーラー症候群はリソソーム蓄積症に分類される。臨床的にはハンター症候群（MPS II）と関連があるが^[2]、ハンター症候群はX連鎖性であるのに対し、ハーラー症候群は常染色体劣性である。

兆候と症状

ハーラー症候群の子供は出生時には正常に見えても、生後数年間で症状が現れることがあります。症状は患者によって異なります。^[要出典]

最初に検出される異常の 1 つは、顔の特徴が粗くなることです。これらの症状は、生後 3 ～ 6 か月で始まることがあります。頭は前頭骨が突出して大きくなります。頭蓋骨は細長くなります。鼻は平らになり、鼻水が絶え間なく出ます。眼窩は広く離れ、眼は頭蓋骨から突き出ます。唇は大きくなり、罹患した子供は顎を常に開けたままにすることがあります。骨格の異常は生後約 6 か月までに発生しますが、10 ～ 14 か月までは臨床的に明らかではありません。患者は、衰弱させる脊椎および股関節の変形、手根管症候群、および関節の硬直を経験する場合があります。患者は乳児期には正常な身長ですが、2 歳までに成長が止まります。身長は 4 フィート (1.2 メートル) を超えない場合があります。^[^要出典^]

その他の初期症状としては、鼠径ヘルニアや臍ヘルニアなどがあります。これらは出生時に現れる場合もあれば、生後数か月以内に発症する場合もあります。生後 1 年以内に角膜の混濁や網膜変性が起こり、失明につながる場合もあります。肝臓や脾臓の肥大もよく見られます。臓器の機能不全はありませんが、これらの臓器に GAG が沈着すると、臓器のサイズが大幅に増大することがあります。患者は下痢を起こすこともあります。大動脈弁疾患が発生することもあります。^{[引用が必要]}

気道閉塞は頻繁に起こり、通常は頸椎の異常が原因です。^[3]上気道および下気道感染症も頻繁に起こることがあります。^[要出典]

発達の遅れは1～2歳までに明らかになる可能性があり、機能年齢は最大2～4歳です。その後、進行性に悪化します。ほとんどの子供は限られた言語能力しか発達しません。通常、10歳までに死亡します。^[4]^[5]

遺伝学

ハーラー症候群の子供は、染色体4の4p16.3部位にマッピングされたIDUA遺伝子の欠陥コピーを2つ持っています。これは、タンパク質イズロニダーゼをコードする遺伝子です。2018年現在、 IDUA遺伝子の201を超える異なる変異がMPS Iを引き起こすことが示されています。^[6]^{[アップデート]}

ハーラー症候群は常染色体劣性疾患であるため、罹患した人は機能しない遺伝子のコピーを 2 つ持っています。正常なコピーを 1 つと欠陥のあるコピーを 1 つ持って生まれた人は保因者と呼ばれます。保因者は、遺伝子の正常なコピーを 2 つ持っている人よりも α-L-イズロニダーゼの生成量が少なくなります。しかし、保因者における酵素の生成量の低下は、正常な機能を維持するのに十分であり、病気の症状は現れません。^{[引用が必要]}

メカニズム

IDUA遺伝子は、α-L-イズロニダーゼと呼ばれる酵素をコードする遺伝子です。α -L-イズロニダーゼは加水分解によって、硫酸化されていないα-L-イズロニダーゼと呼ばれる分子を分解します。これは、 GAGデルマタン硫酸とヘパラン硫酸に含まれるウロン酸です。α-L-イズロニダーゼ酵素はリソソームに存在します。十分な酵素機能がなければ、これらのGAGは適切に消化されません。^[7]

診断

診断は、臨床検査と尿検査（過剰なムコ多糖が尿中に排泄される）によって行われることが多い。酵素アッセイ（培養されたさまざまな細胞や体液で酵素欠乏を検査する）も、ムコ多糖症の確定診断に用いられる。羊水穿刺と絨毛膜絨毛採取による出生前診断により、胎児が欠陥遺伝子のコピーを持っているか、または疾患に罹患しているかを検証できる。遺伝カウンセリングは、ムコ多糖症の家族歴がある親が、疾患を引き起こす変異遺伝子を持っているかどうかを判断するのに役立つ。^[^要出典^]

分類

ムコ多糖症ファミリーの全てのメンバーは、リソソーム蓄積症でもあります。ムコ多糖症 I 型(MPS I) は、症状の重症度に基づいて 3 つのサブタイプに分けられます。3 つのタイプはすべて、同じ酵素の欠損または機能低下により生じます。MPS-IH (ハーラー症候群) は、MPS I サブタイプの中で最も重篤です。他の 2 つのタイプは、MPS-IS (シャイエ症候群) と MPS-IHS (ハーラー・シャイエ症候群) です。^{[引用が必要]}

ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群にはかなりの重複があるため、一部の情報源ではこれらの用語は時代遅れであると考えられています。代わりに、MPS Iは「重症」と「軽症」の2つの形態に分けられます。^[8]

処理

現時点ではハーラー症候群の治療法はありません。イズロニダーゼ（アルデュラザイム）による酵素補充療法は、肺機能と運動機能を改善する可能性があります。臓器に不適切に蓄積された炭水化物の量を減らすことができます。手足の変形には外科的矯正が必要になる場合があります。角膜手術は視力の問題を軽減するのに役立つ可能性があります。^[5]

骨髄移植（BMT）と臍帯血移植（UCBT）は、MPS I の治療に使用できます。同一のHLA遺伝子を持つ兄弟や類似の HLA 遺伝子を持つ親族からの BMT は、生存率、認知機能、身体症状を大幅に改善できます。患者は移植片対宿主病を発症する可能性があり、これは兄弟以外のドナーでより起こりやすくなります。1998 年の研究では、HLA が同一の兄弟ドナーを持つ子供の 5 年生存率は 75% でしたが、兄弟以外のドナーを持つ子供の 5 年生存率は 53% でした。^[9]

小児では適切な骨髄ドナーが見つからない場合が多い。このような場合、非血縁者からの骨髄移植は生存率を高め、病気の身体的兆候を軽減し、認知機能を改善する可能性がある。この治療による合併症には、移植片対宿主病が含まれる可能性がある。^[10]

予後

2008年の英国の研究では、ハーラー症候群の患者の平均余命は8.7歳と推定された。これに対し、MPS I型のすべての形態の平均余命は11.6歳だった。骨髄移植が成功した患者の2年生存率は68％、10年生存率は64％だった。骨髄移植を受けなかった患者の平均余命は大幅に短く、平均年齢は6.8歳だった。^[4]

疫学

ハーラー症候群の全体的な発生頻度は10万人に1人です。^[5]ムコ多糖症全体を合わせると、米国では出生25,000人に1人の割合で発生します。^[2]

研究

遺伝子治療

遺伝子治療による MPS I の治療には大きな関心が寄せられています。動物モデルでは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、およびプラスミドベクターを使用してイズロニダーゼ遺伝子の送達が行われています。MPS I のマウスとイヌは遺伝子治療でうまく治療されています。ほとんどのベクターは肝臓と脾臓の病気を治すことができ、高用量で脳への影響も治すことができます。遺伝子治療により生存率、神経学的および身体的な症状は改善されましたが、一部の動物では原因不明の肝臓腫瘍が発生しています。安全性の問題が解決されれば、遺伝子治療は将来的に MPS 疾患の代替治療法となる可能性があります。^[11]

カリフォルニア州リッチモンドに本社を置くサンガモ・セラピューティクス社は現在、 MPS Iの治療にジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を用いた遺伝子編集に関する臨床試験を実施している。^[12]

歴史

1919年、ドイツの小児科医ゲルトルート・ハーラーは、角膜混濁、骨格異常、精神遅滞を伴う症候群について記述した。同様の疾患である「ガーゴイル症」は、1917年にチャールズ・A・ハンターによって記述されていた。ハーラーはハンターの論文には触れなかった。第一次世界大戦による通信途絶のため、彼女はハンターの研究を知らなかった可能性が高い。現在、ハーラー症候群はMPS IHを指し、ハンター症候群はMPS IIを指す。^[13]^[14] 1962年、シャイエはMPS Iのより軽症の形態を特定し、シャイエ症候群と命名した。^[4]

参照

参考文献

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^ ハーラー症候群の名称は？
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外部リンク

ムコ多糖症 I 型に関する GeneReview/NIH/UW のエントリ

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[13] ハーラー症候群の名称は？

[14] ハーラー、G. (1919)。「Über einen Typ multipler Abartungen、vorwigend am Skelettsystem」。キンダーハイルクンデの時代。24 (5–6): 220–234。土井：10.1007/BF02222956。S2CID 34471544。