イデュロニダーゼ

イデュロニダーゼ（EC 3.2.1.76、L-イデュロニダーゼ、α- L-イデュロニダーゼ、ラロニダーゼ）は、アルデュラザイムとして販売されており、系統名が グリコサミノグリカンα- L-イデュロノヒドロラーゼである酵素です。^{[1] [2] [3]}これは、デルマタン硫酸中の硫酸化されていないα- L-イデュロノシド結合の加水分解を触媒します。^[4]

これは細胞のリソソームに存在する糖タンパク質酵素です。デルマタン硫酸やヘパラン硫酸などのグリコサミノグリカンの変性に関与しています。この酵素はこれらの分子の末端α- L-イズロン酸残基を加水分解して分解します。このタンパク質の質量は約83kDaと報告されています。^[4]

IDUAタンパク質の欠損はムコ多糖症（MPS）に関連している。リソソーム蓄積症の一種であるMPSは、I型からVII型まで存在する。I型はハーラー症候群として知られ、I,S型はシャイエ症候群として知られ、シャイエ症候群の予後はハーラー症候群に比べて軽度である。この症候群では、グリコサミノグリカンがリソソームに蓄積し、体のさまざまな組織に重大な疾患を引き起こす。IDUA変異はMPS 1表現型をもたらし、これは常染色体劣性形式で遺伝する。^[5] 欠陥のあるα -L-イズロニダーゼは、食細胞、内皮、平滑筋細胞、ニューロン、線維芽細胞内にヘパラン硫酸とデルマタン硫酸の蓄積をもたらす。電子顕微鏡下では、これらの構造はゼブラ小体と呼ばれる層状構造として現れる。

この酵素欠乏症の出生前診断は可能です。

アルデュラザイムは、デルマタン硫酸およびヘパリン硫酸のα- L-イズロン酸残基を加水分解する酵素イズロニダーゼの商品化された変異体の名称である。組み換えDNA技術によってチャイニーズハムスターの卵巣で生産されるアルデュラザイムは、バイオマリン製薬株式会社によって製造され、ジェンザイム株式会社（サノフィの子会社）によって販売されている。アルデュラザイムは、ゆっくりとした静脈内注入として投与される。組み換え酵素は、628アミノ酸長で、6つのN結合オリゴ糖修飾部位と、マンノース糖で終わる2つのオリゴ糖鎖を持つ。^[4]

アルデュラザイムは、米国ではハーラー型およびハーラー・シャイエ型のムコ多糖症I型（MPS I）の患者、およびシャイエ型の中等度から重度の症状を有する患者に適応されています。^[10]

アルデュラザイムは、EUではムコ多糖症I型（MPS I型、α- L-イズロニダーゼ欠損症）と確定診断された患者に対する長期酵素補充療法として、この疾患の非神経学的症状の治療に適応されています。^[9]

アルデュラザイムは2003年に米国と欧州連合で医療用として承認された。^{[11] [12] [10] [9]}

ヒトの臨床試験における投与量は犬のMPS I試験に基づいて決定された。^[13]

薬剤の週1回の静脈内投与の薬理学、有効性、安全性を確立するために3つの臨床試験が実施されました。これらの研究には、第I相オープンラベル試験、第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験、および第III相オープンラベル延長試験が含まれていました。第II相若年小児研究も実施されました。^[13]

臨床試験および市販後の安全性データによると、アルデュラザイムの最も一般的な副作用はアレルギー反応です。^[13]アレルギー反応と呼吸困難を防ぐために、アルデュラザイムの添付文書では、点滴前に患者に抗ヒスタミン薬を投与することを推奨しています。 ^[13]アレルギー反応は患者の約1％に発生します。呼吸困難のリスクが高い患者には、アナフィラキシー反応に対処できる設備を備えた施設で点滴を行うことが推奨されます。^[13]（高リスク要因には、睡眠時無呼吸、呼吸障害、呼吸器疾患、またはアルデュラザイムに対するアレルギー反応の既往歴が含まれます。重度のアレルギー反応の既往歴がある患者にこの薬を再投与するかどうかについては、リスクとベネフィットを比較検討する必要があることに注意してください。）^[13] 2002年の覚書で、FDA保健福祉省のDTPであるメラニー・ハートソー博士は、「製品の凝集は免疫反応、特に中和抗体を増強する可能性があり、治療への反応を制限する可能性がありますが、高度に分散された製品は免疫寛容を誘発する可能性があります」と述べています。その後、彼女は製造プロセスのいくつかの関連する側面のさらなる正当性を要求したようですが、この特定の覚書の大部分は公表されておらず、この懸念がこの薬に対するアレルギー反応の高率に関連しているかどうかは不明です。^[14]

さらに、使用前に患者に解熱剤を投与することが推奨されています。アルデュラザイムのウェブサイトによると、6歳以上の患者を対象とした26週間のプラセボ対照臨床試験で観察された最も一般的な副作用は、顔面紅潮、発熱、頭痛、発疹です。この比較的小規模な臨床試験では、患者の23％、つまり5人に顔面紅潮が見られました。この試験は延長されました。延長中に、一部の患者に腹痛と注入部位反応が発生したことが確認されました。^[13]

ウェブサイトには、52週間の非盲検非対照臨床試験で、6歳未満の小児に最も多くみられた重篤な反応は「中耳炎（20％）、およびALDURAZYME注入に必要な中心静脈カテーテル挿入（15％）」であるとも記載されています。6歳以下の患者に最も多く報告された副作用は、患者の35％（20人中7人）に報告された注入反応であり、発熱（30％）、悪寒（20％）、血圧上昇（10​​％）、頻脈（10％）、酸素飽和度低下（10％）などが含まれています。患者の5％以上に発生したその他のよく報告された注入反応は、蒼白、震え、呼吸困難、喘鳴、捻髪音（肺）、掻痒、発疹でした。」^[13]

アルデュラザイムが母乳に移行するかどうか、また授乳中の乳児に何らかの影響を与えるかどうかを調べるために、現在第IV相臨床試験で参加者を募集しています。^[ 15 ^{] [更新が必要]}

アルデュラザイムは、米国食品医薬品局によってムコ多糖症 I 型の治療薬として販売が承認された最初の薬である。承認されたのは 2003 年 4 月である。欧州連合での販売認可は、2003 年 6 月に欧州委員会によって与えられた。アルデュラザイムは米国と欧州連合の両方で希少疾病用医薬品の地位を享受しているが、その希少疾病用医薬品の独占期間はどちらでも終了している。(希少疾病用医薬品の独占期間は、FDA または同様の欧州機関が、同じ用途で他社が提案した同じ薬を承認することを防ぐもので、米国では 7 年間、欧州連合では 10 年間のみ有効である。) アルデュラザイムは、1997 年 9 月 24 日にムコ多糖症 I 型患者の治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けた。^{[16] [17] [18]}

2014年現在、アルデュラザイムは適正製造基準（GMP）に従って製造することが義務付けられており、バイオマリンが製造する他のいくつかの組み換え酵素製品とともに、カリフォルニア州ノバトにある製造施設で製造されています。包装とバイアルの充填は請負業者によって行われました。すべてのサプライヤーと請負業者もGMPに従うことが義務付けられており、バイオマリンと同様に検査とレビューの対象となります。バイオマリンの施設は、FDAと欧州委員会の両方の承認を受けています。^[19]

• 「ムコ多糖症I型」。MedlinePlus。NBK1162 。
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるイデュロニダーゼ