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| エイリアス | S1PR1、CD363、CHEDG1、D1S3362、ECGF1、EDG-1、EDG1、S1P1、スフィンゴシン-1-リン酸受容体1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601974; MGI : 1096355;ホモロジーン: 1071;ジーンカード：S1PR1; OMA :S1PR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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スフィンゴシン-1-リン酸受容体1（S1P受容体1またはS1PR1）は、内皮分化遺伝子1（EDG1）としても知られ、ヒトではS1PR1遺伝子によってコードされるタンパク質です。S1PR1は、生理活性シグナル分子スフィンゴシン1-リン酸（S1P）に結合するGタンパク質共役受容体です。S1PR1は、5つのメンバー（S1PR1-5）を含むスフィンゴシン-1-リン酸受容体サブファミリーに属します。 [5] S1PR1は、もともと内皮細胞に豊富に存在する転写産物として同定され[6] 、内皮細胞の細胞骨格構造、移動、毛細血管様ネットワーク形成、血管成熟の調節に重要な役割を果たしています。 [7] [8]さらに、S1PR1シグナル伝達は、リンパ球の成熟、移動、輸送の 調節に重要です。 [9] [10]
構造
S1PR1は、 GPCRファミリーの他のメンバーと同様に、構造的に保存された束状に配置された7つの膜貫通ヘリックスで構成されています。 [5]他のGPCRと同様に、細胞外領域ではS1PR1は3つのループで構成されています。ヘリックスIIとIIIの間のECL1、ヘリックスIVとVの間のECL2、ヘリックスVIとVIIの間のECL3です。ファミリーの他のメンバーと比較して、S1PR1にはいくつかの特別な機能があります。タンパク質のN末端は、受容体の上部でヘリックスキャップとして折り畳まれているため、リガンドが両親媒性結合ポケットにアクセスするのを制限します。この顕著な両親媒性は、確かにS1Pの両性イオン性の性質と一致しています。さらに、ヘリックスECL1とECL2はN末端ヘリックスにしっかりと詰め込まれており、細胞外スペースからのリガンドのアクセスをさらに遮断しています。 S1PまたはS1P類似体は、細胞外空間からではなく、細胞膜内から結合ポケットに到達する可能性が高く、おそらくヘリックスIとVIIの間の開口部を介して到達する。他のGPCRと比較して、この領域はヘリックスIとIIがヘリックスIIIに向かって異なる位置にあるため、より開いている。[5]細胞外空間からのリガンドアクセス空間のこの閉塞は、過剰なリガンドが存在する場合に受容体結合の飽和が遅いことも説明できる。[11]
関数
GPCRファミリーの他のメンバーと同様に、S1PR1は細胞外からリガンドを感知し、細胞内シグナル経路を活性化して最終的に細胞応答につながる。シグナルは受容体とさまざまなGタンパク質との結合を通じて伝達され、一連のシステムがシグナルの下流増幅のためにリクルートされる。[12]
免疫系
免疫細胞の輸送
S1Pとその受容体は、組織と血管区画の間で免疫細胞を誘導する勾配を形成することで、免疫細胞の移動を制御する上で重要な役割を果たします。S1PR1はリンパ器官からのT細胞の排出を促進する上で極めて重要であり、S1Pレベルの変化は炎症または免疫監視中のリンパ組織および非リンパ組織における免疫細胞の移動と配置に影響を与える可能性があります。[13]
S1PR1 は、ほとんどのリンパ球の細胞膜上に主に位置し、血流中に豊富に含まれるリガンド S1P に結合してリンパ器官からのリンパ球の排出を促進し、リンパ球が影響を受けた組織に移動できるようにします。S1PR1 は、リンパ組織 (低 S1P) とリンパ(高 S1P) 間の S1P 勾配に反応し、内皮バリアを通過する T 細胞の移動を促進します。[14]しかし、サイトカインおよびT 細胞受容体シグナル伝達を介してリンパ器官で T 細胞が活性化されると、タンパク質 Cluster of Differentiation 69 ( CD69 ) が発現し、S1PR1 と複合体を形成します。CD69 膜貫通ドメインと S1PR1 のヘリックス 4 が関与するこの相互作用により、S1PR1 の内部化と分解が起こり、S1P の結合と下流のシグナル伝達が防止されます。[15]このメカニズムにより、リンパ球がリンパ器官内に一時的に保持され、特に最初の活性化シグナルが弱い場合に、リンパ球の活性化が成功する可能性が高まります。リンパ器官で抗原に遭遇するかI型インターフェロンが刺激されると、CD69との相互作用と転写因子クルッペル様因子2のダウンレギュレーションによってS1PR1の発現が減少する。[16]エフェクターT細胞は最終的にS1PR1を再発現してリンパ節から出て末梢組織に入る。しかし、S1Pリアーゼの阻害、炎症、またはFTY720のような合成S1PR1リガンドによるリンパ組織でのS1Pレベルの上昇は、S1P勾配を消散させ、S1PR1の内在化を誘導し、内皮接合部の接触を強化して出口を閉じることでT細胞の脱出を阻止することができる。[16]
免疫細胞の調節
S1PR1 の活性化は、免疫細胞の制御と発達に大きく関わっています。スフィンゴシン 1 リン酸受容体 1 も免疫調節に関わっており、T 細胞からの自然免疫応答の抑制に直接関わっています。[17] S1PR1 と結合した G タンパク質に応じて、多様な細胞効果が達成されます。G αiと G αo は細胞の生存、増殖、運動性を調節します。G α12と G α13 は細胞骨格のリモデリングと細胞形状の変化を調節し、G αqはいくつかの細胞エフェクター機能を調節します。[12]すべての細胞内機能は、Gαi と Gαo との相互作用を介して発生します。これらの 2 つのタンパク質は、信号の下流増幅のために他のタンパク質をリクルートします。[12] S1P-S1PR1 システムの主な下流エフェクター機能は次のとおりです。
- ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）と脂質依存性タンパク質キナーゼB （PKB）シグナル伝達経路は、アポトーシスを阻害することでリンパ球やその他の免疫細胞の生存率を高めます。
- ホスホイノシチド 3 キナーゼ(PI3K) とGTPase RAC は、リンパ球の移動と、他の細胞または結合組織表面との相互作用を担っています。[12] S1PR1 欠損胸腺細胞は胸腺から遊出せず、胸腺と髄質過形成における成熟胸腺細胞の数が増加し、これらのマウスモデルの血液、リンパ節、脾臓または非リンパ器官で S1PR1 欠損 T 細胞はほとんど検出されませんでした。[9] [10]免疫細胞の増殖は、GTPase RAS および細胞外シグナル調節キナーゼ (ERK) を介した S1P 媒介シグナルによるものです。IV) ホスホリパーゼ C (PLC) によって誘導される細胞内カルシウム濃度の上昇により、サイトカインやその他の免疫メディエーターの分泌が可能になります。[12]
血管形成
S1PR1は、少なくとも胚発生中は、血管の成長と発達を担う主要な受容体の1つです。[18]血管内皮細胞では、S1PがS1PR1に結合すると、細胞の移動、増殖、細胞生存、毛細血管様構造への形態形成が誘導されます。[19]さらに、S1PがS1PR1に結合すると、細胞間接着結合の形成に関与し、溶質や高分子の細胞間透過性が阻害されます。[20] [21]また、S1PはFGF-2やVEGFなどの血管新生因子と相乗効果を及ぼし、S1PR1を介して血管新生と血管成熟を誘導することが生体内で実証されています。 [21] [22]では、S1PR1- KOマウスは血管安定化の欠陥により発生中に死亡することが示されており、この受容体が血管の発達に必須であることが示唆されています。結論として、いくつかの証拠は、S1PがS1PR1を介して、少なくとも胚発生中に血管の成長と発達の強力な調節因子であることを確認している。[18]
臨床的意義
癌
S1PR1は、S1Pによる刺激を受けた癌細胞の運動に関与している。シグナル経路にはRAC-CDC42が関与し、ERK1およびERK2の活性化と相関している。RAC-CDC42経路は細胞遊走につながるが、ERK経路は増殖および新生血管形成につながる[23] [24]は、腫瘍血管新生中に内皮細胞でS1PR1が強く誘導され、S1PR1に対するsiRNAが血管新生および腫瘍増殖を阻害できることを実証した。S1PR1は他の種類の癌にも関与しており、線維肉腫細胞はRAC1-CDC42依存性経路を介してS1PによるS1PR1の活性化により遊走する[25] [26]。また、卵巣癌細胞の浸潤にはS1PR1またはS1PR3およびカルシウム動員が関与している[27] 。
多発性硬化症
S1PR1は多発性硬化症に関与している。受容体を内部化する薬剤であるフィンゴリモドは、多発性硬化症の疾患修飾薬として承認されている。他のスフィンゴシン-1-リン酸受容体モジュレーターもある。Van Doornら（2010）[28]は、影響を受けていない患者と比較して、患者の活動性および非活動性の多発性硬化症病変の両方で、肥大性 アストロサイトでS1PR1（およびS1PR3）発現が大幅に増加していることを観察した。
進化
- S1PR3
- S1PR5
- S1PR2
- S1PR4
- LPAR1
- LPAR2
- LPAR3
- CNR1
- GP6 について
- GP12 について
- MC4R
- MC5R
- CNR2
- MC3R
- GP3 について
- MC2R
- MC1R
- GP119 ...
インタラクション
S1PR1は5-HT1A受容体[30]、GNAI1、[31]、GNAI3と相互作用することが示されている。[31]
参照
参考文献
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外部リンク
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- 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のリゾリン脂質+受容体