HERC2

HERC2は巨大なE3ユビキチンタンパク質リガーゼであり、DNA修復調節、色素沈着、神経疾患に関与している。HERCファミリーに属する同名の遺伝子によってコードされており、通常、C末端 HECTドメインと1つ以上のRCC1様（RLD）ドメインを持つ大きなタンパク質産物をコードしている。^{[1] [2]}

HERC2 は、以前はrjs遺伝子座と呼ばれていましたが、1990 年にマウスの2 つの表現型、runty, jerky, sterile (rjs) 表現型と juvenile development and fertility-2 (Jdf2) 表現型の原因となる遺伝子として初めて特定されました。変異対立遺伝子は、マウスの色素沈着低下やピンクアイ表現型、成長低下、ぎくしゃくした歩行、雄性不妊、雌性半不妊、母性行動異常を引き起こすことが知られています。^{[3] [4] [5]}

HERC2遺伝子全体は15q13に位置し、93のエクソンでコードされており、その転写はCpGに富むプロモーターの制御下にある。15番染色体上のこの領域は染色体再編成中に切断されやすく、15q11～15q13の間には少なくとも12個のHERC2の部分的な重複が存在する。^[6]

少なくとも15のHERC2 SNPが特定されており、それらはヒトの虹彩の色の多様性と強く関連しており、OCA2産物の発現を抑制する働きをしている。^[7]

HERC2は4834アミノ酸からなるタンパク質をコードしており、理論的なサイズは528kDaである。その大きなサイズのためか、完全な構造はまだ解明されていないが、そのドメインの部分的な構造は捉えられている。^[8]

このファミリーは、E3リガーゼ機能を与えるN末端の二葉型HECTドメインと、7枚羽根のβプロペラフォールドを持つ3つのRLDドメインを持っています。これらのHERCファミリーの特徴に加えて、シトクロムb5様ドメイン、いくつかの潜在的なリン酸化部位、およびZZ型ジンクフィンガーモチーフなど、いくつかの他のモチーフを持っています。^[1]これはタンパク質結合に関与している可能性があり、最近DNA損傷後のSUMO化ターゲットとして特定されました。^[9]

HERC2の発現は普遍的であるが、特に脳と精巣で高い。細胞局在は主に核と細胞質である。^[1]

HERC2 の SNP は、ヒトの虹彩の色の多様性と強く関連している。特に、rs916977 および rs12913832 SNP はこの形質の優れた予測因子として報告されており、後者は皮膚や髪の色とも有意に関連している。祖先アレルは、より暗い色素沈着と関連しており、より明るい色素の劣性アレルよりも優性である。^{[10] [11]} HERC2 遺伝子のイントロン 86 に位置する rs12913832 SNP には、OCA2 の発現を阻害できるサイレンシング配列が含まれており、両方の劣性アレルが存在する場合、ホモ接合で青い目を引き起こす可能性がある。^[12]この遺伝子型は、青い目を持つほぼすべての人に存在し、ヒトの青い目の創始者変異であると仮定されている。^{[13] [14] [15]}

rs916977 SNPはヨーロッパで最も一般的であり、特に北部と東部では固定化に近い。この変異は北アフリカ、近東、オセアニア、アメリカ大陸でも高頻度に見られる。^[16]

HERC2は複製フォークの構成要素であり、DNA損傷修復経路に不可欠です。DNA修復経路を制御すれば、損傷していないDNAを標的にして切除し、突然変異を引き起こす可能性があるため、制御が必要です。^[17]

これは、脱ユビキチン化酵素USP20の安定性を調節することにより、 Chk1を介したDNA損傷/細胞周期チェックポイント応答の調整に関与しています。通常の状態では、HERC2はUSP20と会合し、分解のためにユビキチン化します。複製ストレス下、例えばDNAポリメラーゼミスマッチエラー下では、USP20はHERC2から解離し、クラスピンを脱ユビキチン化して安定化させ、Chk1に結合して活性化します。これにより、DNA複製が一時停止され、エラーが修正されます。^{[18] [19] [20]}

二本鎖切断部位では、HERC2はRINGフィンガーユビキチンリガーゼであるRNF8とE2ユビキチン結合酵素UBC13の結合を促進する。この結合はRNF8を介したLys-63ポリユビキチン化シグナル伝達に必要であり、DNA損傷部位で修復因子をリクルートして保持し、相同組み換え修復を開始する。^[21]

HERC2は、 XPA修復タンパク質をユビキチン化してタンパク質分解を行うことで、ヌクレオチド除去修復の制御にも関与している。XPAはDNA損傷の認識に関与しており、損傷部位に結合する他の修復因子の足場を提供する。^{[22] [23]}

HERC2はNEURL4などのユビキチン結合パートナーと連携して安定した中心体構造を制御することに関与していると考えられている。HERC2の欠損は異常な中心体形態と関連している。 ^[24]

HERC2は最近、Fボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質5（FBXL5）をユビキチン化してプロテアソーム分解することにより鉄代謝を調節することと関連付けられている。FBXL5は鉄調節タンパク質（IR2）の安定性を調節し、それが今度は細胞鉄恒常性を監視するタンパク質の安定性を制御する。HERC2が枯渇すると細胞鉄レベルが低下する。鉄は細胞にとって必須の栄養素であるが、高レベルは細胞毒性を引き起こす可能性があるため、細胞レベルを維持することが重要である。^[25]

HERC2はp53のオリゴマー化を促進することでp53シグナル伝達を制御し、転写活性に必須である。HERC2のサイレンシングはp53によって制御される遺伝子の発現を阻害し、細胞増殖の増加をもたらすと報告されている。^[26]

HERC2 の 15q11-q13 遺伝子座は、特にこの遺伝子座の領域が欠失している場合に、アンジェルマン症候群(AS) とも関連しています。マウスの HERC2 に起因するrjs表現型と同様に、AS は発作、発達遅延、知的障害、けいれん運動と関連しています。この遺伝子座のさまざまな障害が AS を引き起こす可能性がありますが、既知のメカニズムはすべて、この遺伝子座にある E6AP E3 リガーゼの機能と発現に影響します。HER2 は E6AP のアロステリック活性化因子であり、AS で最も一般的に欠失する領域にあります。^[27]その欠失は E6AP の不活性化につながり、結果として AS を発症する可能性があります。^[28]

オールド・オーダー・アーミッシュの家族では、最初のRLDドメイン内のホモ接合プロリンからロイシンへのミスセンス変異が、自閉症やASに似た特徴を伴う神経発達障害に関係していることが示唆されている。^[29]さらに、OCA2遺伝子とHERC2遺伝子の両方のホモ接合欠失が重度の発達異常を呈することが最近報告された。^[30]これらの表現型は、正常な神経発達におけるHERC2の役割を示唆している。

HERC2の特定の対立遺伝子は、最近、虹彩癌のリスク増加に関係していることが示唆されている。色素決定における役割のため、3つのHERC2 SNPがぶどう膜黒色腫との関連が注目されている。^{[31] HERC2フレームシフト変異は、}大腸癌でも報告されている。^[32]

p53オリゴマー化を促進する役割から、HERC2は十分なp53オリゴマー化がない場合に発生するリ・フラウメニ症候群およびリ・フラウメニ様症候群と因果関係がある可能性がある。 ^[26]

HERC2 は以下と相互作用することが知られています。

• RNF8 ^[21]
• FBXL5 ^[25]
• OCA2 ^[15]
• UBC13 ^[21]
• USP20 ^{[18] [19]}
• XPA ^{[22] [23]}
• クラスピン^{[18] [19] [20]}
• E6AP ^[27]
• NEURL4 ^[24]
• RNF168 ^[21]
• BRCA1 ^[33]
• p53 ^[26]
• LRRK2 ^[34]

HERC2の青い目の変異は、約14,000年前にイタリアとコーカサスで初めて出現しました。^[35]

• アンジェルマン症候群
• 目の色
• DNA修復経路

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