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サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質（ CKI、CDI、またはCDKIとも呼ばれる）は、好ましくない条件がある場合に細胞周期を停止させることで、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）酵素とサイクリンの活性を阻害するタンパク質であり、腫瘍抑制因子として機能します。細胞周期の進行は、 G1期でサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質によって停止されます。[ 2 ] CKIは、DNA合成、有糸分裂、およびサイトカインのプロセスが互いに制御されているかどうかを示す制御システム内の重要なタンパク質です。機能不全によりG1期でのDNA合成の正常な完了が妨げられると、S期への進行を遅らせたり停止させたりするシグナルがトリガーされます。サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質は、細胞周期の調節に不可欠です。細胞周期調節中に細胞変異が細胞周期チェックポイントを超えると、さまざまな種類の癌を引き起こす可能性があります。[ 3 ]
サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質は、CDKを分解によって不活性化することで作用します。CDK/サイクリン複合体の典型的な不活性化メカニズムは、CDK阻害因子がCDKサイクリン複合体に結合し、CDKが部分的に立体構造を回転することに基づいています。[ 4 ]これにより、サイクリンはTループを解放し、CDKから分離せざるを得なくなります。次に、CDK阻害因子がクレフトに小さならせんを形成し、クレフトをブロックしてCDKの活性部位をブロックします。最終的に、CDKの開口部からATPを放出し、CDKを不活性化します。サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質は、ATPをリン酸基として利用してセリンおよびトレオニン残基をリン酸化し ます。[ 5 ] [ 6 ]
ヒト細胞には、さまざまなCDKに結合する多くの異なるサイクリンが含まれています。CDKとサイクリンは、特定の細胞周期段階で出現し、活性化します。7つのサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質が同定されています。これらは、p15、p16、p18、p19、p21、p27、およびp57です。[ 7 ]これらのサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質は、それぞれの特定の細胞周期段階でのみ出現します。[ 7 ]各サイクリン/CDK複合体は、細胞周期段階の特定の部分に特異的です。各CDKとサイクリンは、細胞周期の位置に基づいて識別できます。CKIは、CDK1、CDK2、およびCDK5を阻害するものと、CDK4およびCDK6を阻害するものの2つのカテゴリーに分類されます。これらのチェックポイントのG1/SおよびG2/Mチェックポイントでの細胞周期ブロックは、酵素の阻害プロファイルと一致しています。
1990年にサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質が発見されたことで、細胞周期制御に関する私たちの考え方に新たな道が開かれました。これは、発生生物学、細胞生物学、がん研究など、さまざまな他の研究分野へと発展しました。[ 8 ]酵母における最初のCKI（ Far1）と哺乳類におけるP21の発見は、分子ファミリーの研究につながりました。[ 8 ]さらに研究が進むと、Cdk、サイクリン、CKIは、転写、エピジェネティック制御、代謝、幹細胞の自己複製、神経機能、精子形成などのプロセスにおいて重要な役割を果たしていることが示されています。[ 2 ]
哺乳類では、サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質であるp27がG1期におけるCDK活性の制御に寄与している。また、INK4タンパク質は、環境内で抗増殖シグナルに遭遇するとG1-CDK活性を停止させるのに役立っている。[ 5 ] CKIは、細胞がS期に入るのを防ぐ特定の阻害シグナルを促進するのに役立っている。出芽酵母のSIC1とショウジョウバエのRoughex、RUXは、 G1期細胞の安定性に寄与する同様の役割を果たしている。これらはG1期細胞でより多く発現し、細胞内にS期またはM期のCDKが存在しないようにしている。[ 5 ]
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリー、すなわちCDK、サイクリン、およびCKIは、セリン/スレオニンキナーゼであり、真核細胞周期の調節において不可欠な役割を果たしている。CDK2-サイクリンAおよびp27の構造は結晶学によって決定され、p27の阻害因子がサイクリン-CDK複合体の上部に伸びていることが示されている。p27のアミノ末端には、サイクリンAの疎水性パッチを示すRXLモチーフがある。p27断片のカルボキシル末端はCDKのβシートと相互作用し、構造に干渉する。p27はCDK2のATP結合部位に滑り込み、ATP結合を阻害する。[ 5 ]
がんにおける役割：サイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CKI）変異体は、ヒトのがんによく見られます。CKIの機能は、DNA損傷によるミスが発生した場合に細胞増殖を停止することです。DNA損傷により細胞がチェックポイントで停止すると、損傷が修復されるか、細胞がアポトーシスを実行するように誘導されます。[ 9 ]しかし、CKIの変異が細胞を停止させない場合、サイクリンDが転写されます。サイクリンDは細胞質に移動し、最終的に特定のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を活性化します。活性化されたサイクリン/CDK複合体は、タンパク質をリン酸化して活性化し、細胞を細胞周期の次の段階に送ります。損傷したDNAを持つ細胞は停止されないため、細胞は最終的にG1チェックポイントから抜け出し、DNA合成の準備をします。制御されない細胞増殖があると、CKIの不活性化によりがん細胞につながる可能性があります。