ダイノルフィン

ダイノルフィン（Dyn ）は、前駆体タンパク質プロダイノルフィンから生じるオピオイドペプチドの一種です。プロダイノルフィンがプロタンパク質変換酵素2（PC2）による処理中に切断されると、ダイノルフィンA、ダイノルフィンB、およびα / β-ネオエンドルフィンという複数の活性ペプチドが放出されます。^{[ 1 ]}プロダイノルフィンを含むニューロンの脱分極は、シナプス前終末のシナプス小胞内で起こるPC2処理を刺激します。^{[ 2 ]}まれに、プロダイノルフィンが完全に処理されず、ダイノルフィンAとダイノルフィンBの両方からなる32アミノ酸分子であるビッグダイノルフィンが放出されます。^{[ 3 ]}

ダイノルフィン A、ダイノルフィン B、およびビッグ ダイノルフィンはすべて、塩基性アミノ酸残基、特にリジンとアルギニン（それぞれ 29.4%、23.1%、および 31.2% の塩基性残基）を多く含み、疎水性残基も多く含まれています（それぞれ 41.2%、30.8%、および 34.4% の疎水性残基）。^{[ 4 ]}ダイノルフィンは中枢神経系に広く分布していますが、視床下部、延髄、橋、中脳、および脊髄で最も高い濃度を示します。^{[ 5 ]}ダイノルフィンは、神経伝達物質を貯蔵する小胞よりもかなり大きい（ 直径 80～120 nm）高密度コア小胞に貯蔵されています。これらの大きな高密度コア小胞は、小さなシナプス小胞とは異なり、大きな小胞が内容物をシナプス間隙に放出するには、より強く、より長い刺激が必要である。高密度コア小胞による貯蔵は、オピオイドペプチドの貯蔵の特徴である。^{[ 6 ]}

ダイノルフィンの機能に関する最初の手がかりは、オピオイドペプチドの研究におけるGoldsteinら^{[ 7 ]}の研究から得られた。このグループは、ブタの下垂体から分離が困難な内因性オピオイドペプチドを発見した。ペプチドの最初の13個のアミノ酸配列を決定することで、天然ペプチドと同様の効力を持つ合成ペプチドを作成した。Goldsteinら^{[ 7 ]}は、合成ペプチドをモルモットの回腸縦走筋に適用し、非常に強力なオピオイドペプチドであることを発見した。このペプチドは、その効力を表すために、ダイノルフィン（ギリシャ語のdynamis、力を意味する）と名付けられた。^{[ 7 ]}

ダイノルフィンは主にGタンパク質共役受容体であるκ-オピオイド受容体（KOR）を介して作用を発揮します。^{[ 3 ]} KORはすべてのダイノルフィンの主要な受容体ですが、ペプチドはμ-オピオイド受容体（MOR）、δ-オピオイド受容体（DOR）、およびN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）型グルタミン酸受容体にもある程度の親和性があります。^{[ 6 ] [ 8 ]}異なるダイノルフィンは、受容体選択性と受容体での効力が異なります。ビッグダイノルフィンとダイノルフィンAはヒトKORに対して同じ選択性を示しますが、ダイノルフィンAはビッグダイノルフィンよりもMORおよびDORよりもKORに対する選択性が高いです。ビッグダイノルフィンは、ダイノルフィンAよりもKORに対して強力である。ビッグダイノルフィンとダイノルフィンAはどちらも、ダイノルフィンBよりも強力で選択性が高い。^{[ 9 ]}

ダイノルフィンは、視床下部、線条体、海馬、脊髄など、神経系のさまざまな部位で産生されます。マウス、マカクザル、ヒトにおける遺伝子発現パターンは、アレン脳アトラスからこちらでご覧いただけます。

ダイノルフィンは、産生される部位によって、さまざまな生理作用を示す。

• 例えば、視索上核の大型バソプレシンニューロンで作られるダイノルフィンは、電気活動のパターン形成において重要である。大型オキシトシンニューロンで産生されるダイノルフィンは、オキシトシン分泌の負のフィードバック阻害因子である。^{[ 10 ] [ 11 ]}
• 視床下部外側核の弓状核およびオレキシンニューロンで産生されるダイノルフィンは、食欲の制御に影響を与える。

ダイノルフィンは疼痛反応の調節因子であることが示されている。HanとXieは、ラットの脊髄のくも膜下腔にダイノルフィンを注入すると、尾部反射潜時で測定される用量依存的な鎮痛効果が得られることを発見した。 ^{[ 12 ]}鎮痛効果はオピオイド拮抗薬ナロキソンによって部分的に消失した。^{[ 12 ]}

HanとXieは、モル当たりの効力はダイノルフィンがモルヒネの6～10倍強いことを発見した。 ^{[ 12 ]}さらに、モルヒネ耐性はダイノルフィン誘発鎮痛を低下させなかった。^{[ 12 ]} Renらは、ダイノルフィン誘発鎮痛に関連するいくつかの複雑な点を明らかにした。^{[ 13 ]}著者らは、ラットの脊髄において、鎮痛作用以下のモルヒネと、ペプチドの最初の13個のアミノ酸のみを含むダイノルフィンAの誘導体であるダイノルフィンA _{1-13を組み合わせると、相加効果が得られることを発見した。しかし、ダイノルフィンA 1-13を}脳室内（ICV）領域に注入すると、モルヒネ誘発鎮痛に対して拮抗作用を示した。

Lai らによる研究では、ダイノルフィンが実際に痛みを刺激する可能性があることがわかった。^{[ 8 ]}同グループは、ダイノルフィンがκ-オピオイド受容体（KOR）だけでなくブラジキニン受容体にも作用することを発見した。ダイノルフィン AのN 末端チロシンは、 KOR などのオピオイド受容体を活性化するために必要であるが、ブラジキニン受容体への結合には不要である。 ^{[ 8 ]} Lai らは、N 末端チロシンを含まないダイノルフィン A _{2-13の効果を研究した。ダイノルフィン A 2-13}の結果に基づいて、著者らは、ダイノルフィン A がブラジキニン受容体を活性化し、それによって痛み反応を刺激するというメカニズムを提案した。^{[ 8 ]}

このメカニズムによれば、ダイノルフィンはブラジキニン受容体を活性化し、細胞膜の電位依存性チャネルを介して細胞内にカルシウムイオンを放出させる。^{[ 8 ]}脊髄の腰部でブラジキニン受容体を遮断すると、持続的な痛みが軽減した。^{[ 8 ]}複数の経路システムが、中枢神経系におけるダイノルフィンの相反する効果を説明するのに役立つかもしれない。

Svensson らは、ダイノルフィンが脊髄の痛みを引き起こす可能性のある別のメカニズムを提示した。^{[ 14 ]}著者らは、オピオイド受容体に結合しない切断型ダイノルフィン A _{2-17を投与すると、脊髄}後角のミクログリアでリン酸化p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)が増加することを発見した。活性化された p38 は、以前にNMDAによって誘発されるプロスタグランジン放出と関連付けられており、これが痛みを引き起こす。^{[ 15 ]}したがって、ダイノルフィンは非オピオイド p38 経路を介して脊髄の痛みを誘発することもある。

他の研究では、神経因性疼痛におけるダイノルフィンとKOR刺激の役割が特定されている。^{[ 16 ]}この同じグループはまた、神経因性疼痛が鎮痛反応に及ぼす影響に必要なp38 MAPKの活性化を介して、ダイノルフィン-KORシステムがアストロサイトの増殖を媒介することも示した。 ^{[ 17 ]}これらの報告を総合すると、ダイノルフィンはKORと非オピオイド経路の両方に複数の効果を及ぼし、鎮痛反応を調節できることが示唆される。

コカイン中毒は、コカインへの複数回の曝露後に脳​​内で起こる複雑な分子変化によって引き起こされます。^{[ 18 ]}ダイノルフィンはこの過程において重要な役割を果たしていることが示されています。コカインへの1回の曝露では脳内のダイノルフィン濃度に影響はありませんが、コカインへの繰り返し曝露はラットの線条体と黒質におけるダイノルフィン濃度を増加させます。^{[ 19 ]}

ダイノルフィン濃度の上昇に関する提案されている分子メカニズムの1つは、CREB（3', 5'-モノリン酸応答エレメント結合タンパク質）による転写調節を伴う。Carlezonらによって提案されたモデルによると、コカインの使用はcAMPおよびcAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）の発現を増加させる。^{[ 20 ]} PKAはCREBの活性化につながり、これにより、依存症において重要な脳領域である側坐核および背側線条体におけるダイノルフィンの発現が増加する。^{[ 20 ]}ダイノルフィンは、ドーパミン神経終末のKORに結合することにより、ドーパミン放出を減少させる。^{[ 21 ]}

Land らは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF) がダイノルフィン放出を誘発するという不快感のメカニズムを初めて記述した。 ^{[ 24 ]}対照マウスは強制水泳試験や足への電気ショックに対して嫌悪行動を示したが、ダイノルフィンを欠損したマウスはそのような嫌悪の兆候を示さなかった。CRF を注射すると、ストレスがない場合でもダイノルフィンの機能的遺伝子を持つマウスでは嫌悪行動が引き起こされたが、ダイノルフィン遺伝子欠損マウスでは引き起こされなかった。受容体CRF ₂を拮抗薬でブロックすると、場所嫌悪は解消された。^{[ 24 ]}

これらの結果を総合すると、Land らは、CRF _{2 が}ダイノルフィン放出を刺激し、κ-オピオイド受容体(KOR) を活性化すると、ストレスの不快な要素が生じるという結論に至った。^{[ 24 ]}同グループはさらに、この経路が薬物探索行動に関与している可能性があると推測した。これを裏付けるように、ストレスが CRF メカニズムを介してマウスのコカイン探索行動を再発させることが以前に示された。^{[ 25 ]}

ダイノルフィンは薬物探索行動にも影響を与えることが示されており、ストレス誘発性のコカイン探索行動の再発には必要であるが、プライミング誘発性の再発には必要ではない。^{[ 26 ] [ 27 ]}この経路の下流要素は後にBruchasらによって特定された。^{[ 28 ]}著者らは、KORがリン酸化を介して、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリーのメンバーであるp38を活性化することを発見した。p38の活性化は、KOR依存性行動を生み出すために必要である。^{[ 28 ]}

ダイノルフィンは不快感を媒介する役割を担っているため、うつ病との関連でも研究されてきた。ニュートンら^{[ 29 ]}は、マウスの学習性無力感（うつ病の動物モデル）に対するCREBとダイノルフィンの影響を研究した。トランスジェニックマウスにおける優性阻害型CREB（mCREB）の過剰発現は（行動面で）抗うつ効果を示したが、野生型CREBの過剰発現はうつ病様症状の増加を引き起こした。^{[ 29 ]}前述のように、CREBはプロダイノルフィンの転写を増加させ、異なるダイノルフィンサブタイプを生み出す。^{[ 20 ]}ニュートンら^{[ 29 ]}は、mCREBがプロダイノルフィンの発現低下と共局在していたことから、このメカニズムを支持した。また、ダイノルフィンの直接拮抗作用は、mCREB発現で見られるものと同様の抗うつ様効果を引き起こした。^{[ 29 ]}このように、CREB-ダイノルフィン経路は気分だけでなくコカイン報酬も調節する。

白山ら^{[ 30 ]}は、ラットのいくつかの動物うつ病モデルを用いて、うつ病におけるダイノルフィンAとBの効果を説明した。著者らは、学習性無力感が海馬と側坐核のダイノルフィンAとBのレベルを上昇させ、KOR拮抗薬nor-BNIの注射が学習性無力感からの回復を誘発することを発見した。不動化ストレスは、海馬と側坐核の両方のダイノルフィンAとBのレベルを上昇させる。^{[ 30 ]}強制水泳ストレスは、海馬のダイノルフィンAのレベルを上昇させる。白山ら^{[ 30 ]}は、ダイノルフィンAとBの両方がストレス反応において重要であると結論付けた。著者らは、KOR拮抗薬norBNIの学習性無力感に対する効果を説明するためにいくつかのメカニズムを提案した。まず、ダイノルフィンレベルの上昇は、海馬の可塑性に関与する神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を阻害し、新しい学習を阻害します。 ^{[ 30 ]}

ダイノルフィンの作用を阻害すると、グルタミン酸が放出され、海馬の機能的可塑性が回復し、学習性無力感の現象が逆転する。さらに、ダイノルフィンを阻害すると、ドーパミンシグナル伝達が強化され、ストレスに関連する抑うつ症状が軽減される。^{[ 30 ]}著者らは、KOR拮抗薬がヒトのうつ病の治療に有効である可能性を示唆している。

ダイノルフィンは、食欲制御と概日リズムを介して恒常性を維持する上で重要である。Przewlocki ら^{[ 31 ]}は、日中、ダイノルフィンは下垂体の神経中間葉(NI 下垂体) で自然に増加し、視床下部で減少することを発見した。このパターンは夜間に逆転する。^{[ 31 ]}さらに、食物と水、または水のみを奪われたマウスでは、日中に視床下部のダイノルフィンのレベルが増加した。^{[ 31 ]}水のみの欠乏は、NI 下垂体のダイノルフィンのレベルも低下させた。^{[ 31 ]}これらの発見により、Przewlocki ら^{[ 31 ]}は、ダイノルフィンが恒常性の維持に不可欠であると結論付けた。

ダイノルフィンは食欲刺激物質として関与していると考えられています。ラットを用いた多くの研究^{[ 32 ]}では、ダイノルフィン濃度の上昇が摂食を刺激することが示されています。ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬は、ダイノルフィン濃度の上昇による影響を逆転させることができます^{[ 33 ]}。この抑制は、肥満動物や特に魅力的な食物にアクセスできる動物で特に強くなります^{[ 34 ]}。Inuiら^{[ 35 ]}は、犬にダイノルフィンを投与すると、食物と水の摂取量がともに増加することを発見しました。

ダイノルフィンは冬眠動物の摂食行動に関与している。Nizeilski ら^{[ 36 ] は}、冬眠前に過食期と飢餓期を繰り返すジリスのダイノルフィン濃度を調べた。その結果、飢餓期にはダイノルフィン濃度が上昇することがわかった。Berman ら^{[ 37 ]}は、食物制限期間中のダイノルフィン濃度を調べた。この研究グループは、食物がダイノルフィン Bの発現を変化させない一方で、ラットのいくつかの脳領域 (視床下部、側坐核、終末条床核) でダイノルフィン A濃度を上昇させることを発見した。

ダイノルフィンノックアウトマウスに関する最近の研究では、ノックアウト動物と対照動物の間で食物摂取量に違いは見られなかったが、雄のノックアウトマウスでは脂肪蓄積が減少していることがわかった。^{[ 38 ]}ノックアウト動物では脂肪酸がより速く酸化された。^{[ 38 ]}

研究では、高脂肪食を摂取すると視床下部のダイノルフィン遺伝子の発現が増加することも示されています。^{[ 39 ]}したがって、高脂肪食が入手可能な場合、ダイノルフィンが過食を引き起こす可能性があります。^{[ 39 ] [ 40 ]}モーリーとレヴィンは、ストレス関連の摂食におけるオピオイドペプチドの役割を初めて記述しました。彼らの研究では、マウスの尾をつまむ（ストレスを引き起こす）と、摂食が誘発されました。ストレス関連の摂食は、オピオイドペプチド拮抗薬であるナロキソンを注射することで減少しました。^{[ 40 ]}

マンデノフら^{[ 34 ]}は、予測可能な状況下では体重とエネルギー消費を維持するために内因性オピオイドは必須ではないが、ストレス条件下では活性化されると提唱した。彼らは、ダイノルフィンなどの内因性オピオイドが食欲を刺激し、エネルギー消費を減少させることを発見した。上記の研究を総合すると、生物がストレス時に食物をより多く摂取し、より多くの栄養素を蓄積し、エネルギー消費を少なくするという重要な進化メカニズムが示唆される。

ダイノルフィンは体重制御の役割に加えて、体温調節にも関与することがわかっています。オピオイドペプチドは最初に高体温症で研究され、 μ-オピオイド受容体（MOR）アゴニストを脳の水道周囲灰白質（PAG）領域に注入するとこの反応が刺激されることがわかりました。 ^{[ 3 ]} Xinら^{[ 41 ]}は、マイクロダイアリシスによってダイノルフィンA _1-17（KORアゴニスト）をPAG領域に投与するとラットに低体温症が誘発されることを示しました。著者らは、低体温症の重症度は投与されたダイノルフィンA _1-17の量に比例することを発見しました。ラットにKOR拮抗薬nor-BNIを投与すると低体温症を予防することができました。 ^{[ 41 ]} Xinら^{[ 41 ]}は、MORアゴニストは高体温を媒介するが、ダイノルフィンなどのKORアゴニストは低体温を媒介するという仮説を立てた。

SharmaとAlm ^{[ 42 ]}は、ラットを熱（38℃）にさらすと、大脳皮質、海馬、小脳、および脳幹でダイノルフィンが上方制御されることを発見した。さらに、著者らは、一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤の投与により、脳内のダイノルフィン_{A1-17レベルが低下し、熱ストレスに関連する症状が軽減されることを発見した。SharmaとAlm} ^{[ 42 ]}は、高体温によりダイノルフィンレベルが増加し、それが損傷を引き起こし、熱ストレス反応を促進する可能性があると結論付けた。彼らはさらに、一酸化窒素がこのメカニズムの一部であると仮説を立てた。Ansonoffら^{[ 43 ]}は、低体温効果はK1（κ-オピオイド受容体1）を介して媒介されるが、K2を介しては媒介されないことを発見した。著者らはKORアゴニストをK1ノックアウトマウスに投与したところ、低体温反応が消失した。したがって、K2は低体温メカニズムにおいて役割を果たしていないと考えられる。

ダイノルフィン誘導体は、作用時間が非常に短いため、一般的に臨床的にはほとんど役に立たないと考えられている。^{[ 44 ]}

• κ-オピオイド受容体作動薬

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるダイノルフィン