薬物代謝

ほとんどの脂溶性薬物の薬理作用の持続時間と強度は、それらが不活性な生成物に代謝される速度によって決まります。この点で、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ系（CYP）は重要な経路です。一般に、薬理活性代謝物の代謝速度を増加させるもの（例えば、酵素誘導）は、薬物作用の持続時間と強度を低下させます。酵素阻害の場合のように、その逆もまた真です。しかし、プロドラッグを薬物に代謝する酵素の場合、酵素誘導はこの変換を加速し、薬物濃度を上昇させ、毒性を引き起こす可能性があります。例えば、シクロホスファミド（CPA）やイホスファミド（Ifex）などの化学療法プロドラッグは、最初は不活性ですが、主に肝臓酵素CYP2B6 ^{[ 6 ]}およびCYP3A4によって細胞毒性化合物（ホスホラミドマスタードやクロロアセトアルデヒドなど）に代謝されると毒性を持つようになります。フェニトインやリファンピシンなどの強力なCYP誘導剤を併用すると、代謝が促進され、生体内活性化の速度が増加するため、細胞毒性代謝物の濃度が高くなり、毒性が強くなる可能性があります。この薬物相互作用により、特に重度の骨髄抑制や出血性膀胱炎などの副作用のリスクが高まる可能性があります。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

通常、薬物相互作用は、併用投与された 2 つの薬物の観察された複合効果を、相互作用がないという理論上のベースラインと比較することによって正式に定量化されます。この概念は、一般的に加算効果と呼ばれ、薬物間の相乗的相互作用、またはその欠如を説明します。効果を有効に定量化するために、2 つの主要なヌル モデルが使用されます。Loewe 加算性と Bliss 独立性です。^{[ 10 ]} Loewe 加算性(用量加算性) は、2 つの薬物が同じ作用機序を共有している場合、それらの複合効果は、いずれかの薬物を単独でより高用量で服用した場合に得られる効果と同一であるべきであると仮定します。^{[ 11 ]} Bliss 独立性 (応答加算性) は、2 つの薬物が互いに独立して作用する場合、それらの複合効果は、それぞれの薬物の個々の効果の積であるべきであると仮定します。両方のモデルは、加算ベースラインから逸脱する 2 つの複合効果を特定します。相乗効果は、観察された複合効果が予測よりも大きい場合で、その結果、有効性または毒性のレベルが高くなります。また、拮抗作用もあり、観察された複合効果は予測よりも小さく、しばしば薬物療法上の問題を引き起こします。^{[ 11 ] [ 12 ]}

薬物の治療指数（TI）は、その有効性の尺度であり、半数毒性用量（TD ₅₀）と半数有効用量（ED ₅₀）の比として計算されます。^{[ 13 ]}さまざまなシトクロムP450代謝酵素は、多くの薬物によって阻害または誘導されます。たとえば、慢性的なアルコール摂取は、エタノールの代謝を促進するCYP2E1などのシトクロムP450酵素を誘導します。 ^{[ 14 ]}その結果、CYP2E1の誘導は、人の耐性レベルを上昇させ、エタノールの毒性を低下させます。さらに、CYP2E1は、反応性が高く毒性の高いアルコールの代謝物であるアセトアルデヒド（CH₃CHO）の代謝に関与しており、過酸化とともにアルコール誘発性肝障害の一因となる可能性があります。^{[ 15 ]}

さまざまな生理学的および病理学的要因も薬物代謝に影響を与える可能性があります。薬物代謝に影響を与える生理学的要因には、年齢、個体差（例：薬理遺伝学）、腸肝循環、栄養、性差、腸内細菌叢などがあります。^{[ 16 ]}この最後の要因は、腸内微生物が分解および生体変換プロセスを通じて薬物の構造を化学的に修飾し、薬物の活性と毒性を変化させることができるため重要です。これらのプロセスは、腸内細菌叢にEggerthella lenta（E. lenta）が存在する場合のジゴキシンの場合のように、薬物の有効性を低下させる可能性があります。^{[ 17 ]}遺伝的変異（多型）は、薬物の効果の変動の一部を説明します。^{[ 17 ]}薬物代謝に影響を与える多型の例としては、 ALDH2遺伝子変異によって引き起こされるアルコールフラッシュ反応があります。 ALDH2遺伝子変異は東アジア人に多く見られ、アセトアルデヒド（CH₃CHO）の分解を助けるアルデヒド脱水素酵素（ALDH）の活性低下を引き起こします。^{[ 18 ] [ 19 ]} 2019年時点で、約5億6000万人（2019年の世界人口の8%）がこの遺伝子変異を持っており、代謝障害や癌リスクの増加など、さまざまな健康リスクをもたらしています。^{[ 20 ]}

一般的に、薬物は胎児、新生児、高齢の人間や動物では成人よりも代謝が遅い。薬物代謝酵素の遺伝的変異により、触媒活性レベルが異なる。例えば、N-アセチルトランスフェラーゼ（第II相反応に関与）では、個体差により、アセチル化が遅い人（アセチル化が遅い人）とアセチル化が速い人（アセチル化が速い人）のグループが形成され、カナダの人口ではほぼ50:50に分かれている。しかし、NAT2アレル分布のばらつきは集団によって大きく異なり、一部の民族ではアセチル化が遅い人の割合が高い。^{[ 21 ]}この代謝能力のばらつきは、アセチル化が遅い人は用量依存性の毒性を受けやすいため、劇的な結果をもたらす可能性がある。 NAT2酵素は、抗結核薬（イソニアジド）、一部の降圧薬（ヒドララジン）、抗不整脈薬（プロカインアミド）、抗うつ薬（フェネルジン）など多くの薬剤の主要な代謝酵素であり^{[ 22 ]}、アセチル化速度が遅い人では毒性の増加や薬剤の副作用が広く報告されている。遺伝的変異による代謝の変化の同様の現象は、CYP2D6、CYP3A4、DPYD、UGT1A1などの他の薬物代謝酵素でも報告されている。DPYDおよびUGT1A1酵素の活性を判定し、重篤な副作用を避けるために薬剤の投与量を減らすため、対応する基質化合物（DPYDの場合は5-FUおよびカペシタビン、UGT1A1の場合はイリノテカン）を投与する前に、DPYDおよびUGT1A1の遺伝子型判定が必要となっている^{[ 23 ] 。}

薬物の投与量、投与頻度、投与経路、組織分布、およびタンパク質結合は、その代謝に影響を与える。^{[ 24 ]}

肝臓、腎臓、心臓の疾患などの病理学的要因も薬物代謝に影響を与える可能性がある。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

インシリコモデリングとシミュレーション手法により、ヒト被験者での臨床試験を実施する前に、仮想患者集団における薬物代謝を予測することが可能になります。^{[ 28 ]}これは、副作用のリスクが最も高い個人を特定するために使用できます。