プロテインキナーゼC

細胞生物学において、タンパク質キナーゼ C は、一般にPKC (EC 2.7.11.13)と略され、タンパク質キナーゼ 酵素のファミリーであり、これらのタンパク質上のセリンおよびスレオニンアミノ酸残基のヒドロキシル基のリン酸化を介して他のタンパク質の機能を制御することに関与しています。PKC 酵素は、ジアシルグリセロール(DAG) またはカルシウムイオン (Ca ²⁺ )の濃度の上昇などのシグナルによって活性化されます。 ^{[1]そのため、PKC 酵素はいくつかの}シグナル伝達カスケードで重要な役割を果たしています。 ^[2]

生化学では、PKCファミリーはヒトにおいて15のアイソザイムから構成される。 ^[3]これらは、セカンドメッセンジャーとしての要件に基づき、従来型（または古典的）、新規型、非定型の3つのサブファミリーに分類される。^[4]従来型（c）PKCには、アイソフォームα、β _I、β _II、γが含まれる。これらは活性化にCa ²⁺、DAG、ホスファチジルセリンなどのリン脂質を必要とする。新規型（n）PKCにはδ、ε、η、θアイソフォームが含まれ、活性化にDAGを必要とするが、Ca ^{2+ は}必要としない。したがって、従来型および新規型PKCは、ホスホリパーゼCと同じシグナル伝達経路を介して活性化される。一方、非定型（a）PKC（タンパク質キナーゼMζおよびι/λアイソフォームを含む）は、活性化にCa ²⁺もジアシルグリセロールも必要としない。 「タンパク質キナーゼC」という用語は通常、アイソフォームのファミリー全体を指します。顎のある脊椎動物に見られるさまざまなクラスのPKCは、ゲノム重複により拡大した5つの祖先PKCファミリーメンバー（PKN、aPKC、cPKC、nPKCE、nPKCD）に由来しています。^{[5]より広範なPKCファミリーは古く、}菌類にまで遡ることができます。つまり、PKCファミリーはオピストコントの最後の共通祖先に存在していたということです。

• 従来型 - 活性化にはDAG、Ca ²⁺、リン脂質 が必要
  • PKC-α（PRKCA）
  • PKC-β1（PRKCB）
  • PKC-β2（PRKCB）
  • PKC-γ（PRKCG）
• 新規 -活性化には DAG が必要で Ca ^{2+ は不要}
  • PKC-δ（PRKCD）
  • PKC-ε ( PRKCE )
  • PKC-η（PRKCH）
  • PKC-θ（PRKCQ）
• 非典型的 - 活性化にCa ²⁺もDAGも必要としない（ホスファチジルセリンが必要）
  • PKC-ι ( PRKCI )
  • PKC-ζ（PRKCZ）
• 関連するPKD
  • PKD1 ( PRKD1 )
  • PKD2 ( PRKD2 )
  • PKD3 ( PRKD3 )
• 関連PKN
  • PK-N1 ( PKN1 )
  • PK-N2 ( PKN2 )
  • PK-N3 ( PKN3 )

すべての PKC の構造は、ヒンジ領域でつながれた調節ドメインと触媒ドメイン (活性部位)で構成されています。触媒領域は、異なるアイソフォーム間で高度に保存されており、他のセリン/スレオニンキナーゼの触媒領域間でも、程度は低いものの保存されています。アイソフォームにおけるセカンドメッセンジャー要件の違いは、クラス内では類似しているがクラス間で異なる調節領域の結果です。PKCの触媒領域の結晶構造は、PKC シータとイオタを除いて、ほとんどが決定されていません。結晶構造が決定されている他のキナーゼとの類似性により、構造を強く予測することができます。

PKC の調節ドメインまたはアミノ末端には、いくつかの共有サブ領域が含まれています。PKC のすべてのアイソフォームに存在するC1 ドメインには、DAG およびホルボール エステルと呼ばれる非加水分解性の非生理学的類似体に対する結合部位があります。このドメインは機能的で、従来型と新規型の両方のアイソフォームで DAG に結合できますが、非定型 PKC の C1 ドメインは DAG またはホルボール エステルに結合できません。C2 ドメインはCa 2+ センサーとして機能し^、従来型と新規型の両方のアイソフォームに存在しますが、Ca ²⁺センサーとして機能するのは従来型のみです。PKCの 3 つのクラスすべてに存在する擬似基質領域は、基質を模倣して触媒ドメインの基質結合キャビティに結合するアミノ酸の小さな配列であり、重要なセリン、スレオニン ホスホアクセプター残基を欠いているため、酵素は不活性です。 Ca ²⁺と DAG が十分な濃度で存在する場合、それらはそれぞれ C2 ドメインと C1 ドメインに結合し、PKC を膜にリクルートします。膜とのこの相互作用により、擬似基質が触媒部位から放出され、酵素が活性化されます。ただし、これらのアロステリック相互作用が発生するには、PKC がまず適切に折り畳まれ、触媒作用に適した正しい構造になっている必要があります。これは、以下で説明する触媒領域のリン酸化に依存します。

PKCの触媒領域またはキナーゼ コアは、さまざまな機能の処理を可能にします。PKB ( Aktとしても知られる) と PKC キナーゼには、約 40% のアミノ酸配列類似性があります。この類似性は、PKC 全体で約 70% に増加し、クラス内で比較するとさらに高くなります。たとえば、2 つの非定型 PKC アイソフォームである ζ と ι/λ は、84% 同一です (Selbie ら、1993)。結晶構造が明らかにされている 30 を超えるタンパク質キナーゼ構造はすべて、同じ基本構成を持っています。これらは、N 末端ローブを構成する β シートと C 末端ローブを構成する α ヘリックスを持つ二葉構造です。ATP結合タンパク質(ATP) と基質結合部位の両方が、これら 2 つの末端ローブによって形成される溝にあります。これは、調節領域の擬似基質ドメインが結合する場所でもあります。

PKC 触媒領域のもう 1 つの特徴は、キナーゼの生存に不可欠なリン酸化です。従来の PKC と新しい PKC には、活性化ループ、ターンモチーフ、疎水性モチーフと呼ばれる 3 つのリン酸化部位があります。非定型 PKC は、活性化ループとターン モチーフのみがリン酸化されます。疎水性モチーフのリン酸化は、負電荷としてリン酸化残基と同様に作用するセリンの代わりにグルタミン酸が存在することで不要になります。これらのリン酸化イベントは酵素の活性に不可欠であり、3-ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ 1 ( PDPK1 ) は、活性化ループのトランスリン酸化によってプロセスを開始する上流キナーゼです。^[6]

プロテインキナーゼ C 酵素のコンセンサス配列は、リン酸化される Ser/Thr に近い塩基性アミノ酸を含むため、プロテインキナーゼ Aのコンセンサス配列と類似しています。その基質としては、例えば、 MARCKS タンパク質、MAP キナーゼ、転写因子阻害剤 IκB、ビタミン D ₃受容体VDR、Raf キナーゼ、カルパイン、上皮成長因子受容体などがあります。

活性化されると、プロテインキナーゼC酵素はRACKタンパク質（活性化プロテインキナーゼCタンパク質の膜結合受容体）によって細胞膜に転座される。この局在により、酵素は基質にアクセスできるようになり、活性化メカニズムは基質提示と呼ばれる。プロテインキナーゼC酵素は長期活性化で知られており、元の活性化シグナルまたはCa ^{2+波が消えた後も活性化されたままである。これは、}ホスホリパーゼによってホスファチジルイノシトールからジアシルグリセロールが生成されることによって達成されると推定されている。脂肪酸も長期活性化に役割を果たしている可能性がある。PKC活性化の重要な部分は細胞膜への転座である。興味深いことに、このプロセスは微小重力下では中断され、宇宙飛行士の免疫不全を引き起こす。^[7]

PKC にはさまざまな機能があるとされています。繰り返し取り上げられるテーマは、PKC が受容体の脱感作、膜構造イベントの調整、転写の調節、免疫応答の媒介、細胞成長の調節、学習と記憶に関与しているというものです。PKC アイソフォームは「記憶キナーゼ」と呼ばれており、ニューロンにおける PKC シグナル伝達の欠陥は、アルツハイマー病患者の脳における初期の異常です。^[8]これらの機能は、PKC を介した他のタンパク質のリン酸化によって実現されます。PKC は、CARD-CC ファミリータンパク質のリン酸化とそれに続くNF-κB の活性化を通じて、免疫システムで重要な役割を果たします。^[9]ただし、タンパク質の発現は細胞の種類によって異なるため、リン酸化の基質タンパク質は異なります。したがって、PKC の効果は細胞の種類によって異なります。

腫瘍プロモーターであるホルボールエステルによって活性化されたプロテインキナーゼCは、強力な転写活性化因子をリン酸化して、がん遺伝子の発現増加を引き起こし、がんの進行を促進したり^[22]、他の現象を妨げたりする可能性がある。しかし、ホルボールエステルへの長期曝露は、プロテインキナーゼCのダウンレギュレーションを促進する。機能喪失変異^[23]とPKCタンパク質レベルの低下^[24]はがんに多く見られ、プロテインキナーゼCの一般的な腫瘍抑制役割を裏付けている。

プロテインキナーゼC酵素は血管透過性の重要なメディエーターであり、糖尿病の高血糖に関連する疾患、ならびにタバコの煙に関連する内皮損傷および組織損傷を含むさまざまな血管疾患に関与している。低レベルのPKC活性化は、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ/ AKTシグナル伝達を介して細胞キラリティーを逆転させるのに十分であり、反対のキラリティーを持つ細胞間の接合タンパク質組織を変化させ、内皮透過性の予期せぬ大きな変化をもたらし、しばしば炎症および疾患につながる。^[25]

ルボキシスタウリンなどのプロテインキナーゼC阻害剤は、末梢糖尿病性腎症に潜在的に有益である可能性がある。^[26]

ケレリトリンは天然の選択的PKC 阻害剤です。その他の天然の PKCI には、ミヤベノール C、ミリシトリン、ゴシポールがあります。

ブリオスタチン 1 はPKC 阻害剤として作用し、癌の治療薬として研究されました。

ダロバセルチブは転移性ぶどう膜黒色腫の治療における有効性試験中の治験薬である。^{[27] [28]}

その他のPKCIとしては、ベルバスコシド、BIM-1、Ro31-8220、タモキシフェンなどがある。^[29]

ユーフォルビア・ペプラスという植物から抽出されたタンパク質キナーゼC活性化剤インゲノールメブテートは、日光角化症の治療薬としてFDAの承認を受けている。^{[30] [31]}

ブリオスタチン1はPKCe活性化剤として作用し、2016年現在アルツハイマー病の治療薬として研究されている。^[32]

12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(PMA または TPA) は、古典的な PKC を活性化できるジアシルグリセロール模倣物です。一部の PKC の活性化に必要なカルシウム依存性シグナルを提供するイオノマイシンと一緒に使用されることがよくあります。

• セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼ
• シグナル伝達
• 西塚安富、プロテインキナーゼCを発見
• ccdc60 さん

ウィキメディア・コモンズには、プロテインキナーゼ CとPKC 活性化因子に関連するメディアがあります。

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるタンパク質 + キナーゼ + c
• 真核生物線形モチーフ リソースモチーフ クラス MOD_LATS_1