Loading article…
アクチンリモデリングは細胞内の生化学的プロセスです。ニューロンのアクチンリモデリングでは、タンパク質アクチンが樹状突起スパインの形状と構造を変更するプロセスの一部です。G-アクチンはアクチンのモノマー型で、軸索と樹状突起全体に均一に分布しています。F-アクチンはアクチンのポリマー型で、樹状突起スパインに存在すると、形状と構造の変化に関連しています。アクチンは、新しいスパインの形成と、スパイン容積の増加の安定化に役割を果たしています。[1]アクチンがもたらす変化は、新しいシナプスの形成と細胞間コミュニケーションの増加につながります。
アクチンリモデリングは、神経シナプスの形態変化の基礎となるアクチン重合の動的変化から構成されます。アクチンは、 G-アクチンからF-アクチンへの形成を通じてのみ、長期増強(LTP) を促進するすべての変化を引き起こすことができます。F-アクチンが形成できない場合、長期抑制(LTD) が誘発され、反対の結果が促進されます。LTP を促進するニューロンの刺激により、スパインの容積が大きくなり、細胞間コミュニケーションが増加し、F-アクチンとG-アクチンの比率が高くなります。LTD 環境では、スパインの容積が減少し、細胞間コミュニケーションが減少し、G-アクチンとF-アクチンの比率が大幅に高くなります。
アクチンの構造概要
アクチンは、軸索および樹状突起において、球状または G アクチンとフィラメント/フィラメント状または F アクチンの 2 つの状態で存在します。G アクチンは、弱い非共有結合相互作用によって組み立てられ、F アクチンを形成するモノマー構成要素です。F アクチンは、2 本鎖の非対称らせんポリマーです。F アクチンの非対称性により、各端で異なる結合特異性が可能になります。一方の端はくぼみがあり、とげのある端と呼ばれ、もう一方の端は矢じりに似ており、尖端と呼ばれます。
F-アクチンはシナプス小胞クラスターを取り囲むシナプス前ボタンに存在し、足場として機能しています。[1]さらに、アクチンは活性領域に存在し、シナプスへのエキソサイトーシスのために小胞を活性領域に移動させる役割を果たしています。活性領域は、シナプス間隙を挟んでシナプス後密度の反対側にあるシナプス前膜の部分です。シナプス小胞のドッキングと神経伝達物質の放出が行われる場所です。[2]シナプス後では、F-アクチンはシナプス後密度領域 (PSDZ) と脊柱の頭と首全体に存在します。G-アクチンは軸索と樹状突起全体に均一に分布しています。[1]
F アクチンと G アクチンのバランスは、アクチン トレッドミル作用により、常に変化しています。アクチン トレッドミル作用は、アクチン フィラメントのターンオーバーのプロセスで、F アクチンが急速に組み立てられ、分解されます。G アクチン サブユニットは、F アクチン ポリマーのとげのある端に優先的に付加され、古いユニットは尖った端から除去されます。遊離 G アクチン モノマーの濃度は、組み立てと分解の速度、または F アクチンと G アクチンの比率が定常状態に達する臨界濃度に達するまで減少します。
短期シナプス伝達における役割
LTP を誘発しない刺激は、アクチン重合の変化により、棘の形態変化を引き起こします。シナプス前では、軸索のボタンがサブミクロンの変位を起こし、樹状突起棘を凹ませます。[3]シナプス後では、神経支配により、樹状突起棘は数秒間で最大 30% もリモデリングされます。[4]棘は、シナプス前軸索の凹みを包み込むように横方向に拡張します。LTP を誘発しない刺激による変化は、5 分後には消失します。[3]
LTP と LTD における役割
アクチンはLTP の誘導に必要です。このタンパク質はシナプス前とシナプス後の両方の多くの変化を可能にします。
シナプス前領域では、アクチンは新しい軸索枝の形成を可能にし、その結果新しいボタンが形成されます。また、ボタンへの小胞のリクルートメントも促進します。
シナプス後部では、アクチンフィラメントがAMPA受容体をPSDZに輸送すると同時に、CAMKIIなどの可塑性産物の足場も提供します。[5] LTPアクチン重合中に可塑性産物の足場スペースが増加するため、 F-アクチンはシナプスタグとして機能する可能性があります。さらに、スパインの頸部にあるアクチン細胞骨格は、神経支配された樹状突起スパインに対するLTP誘導応答を区画化し、LTPの特異性につながります。 [6]アクチンは、新しいスパインの形成と安定したスパイン容積の増加に役割を果たします。[1]アクチンがもたらすこれらの変化はすべて、新しいシナプスの形成と細胞間コミュニケーションの増加につながります。
LTP を誘発する高頻度刺激は、NMDA 受容体の活性化とカルシウム流入につながる。その後、 Rho GTPaseが活性化され、アクチン結合タンパク質の活性を介して G アクチンが F アクチンに重合する。LTP を誘発する刺激の 40 秒後に、F アクチン/G アクチン比の増加が観察される。[7]重合された F アクチンの増加は、G アクチンモノマーのリクルートメントと樹状突起におけるアクチンmRNAの翻訳によるものである。[8]刺激誘発の変化は約 5 週間持続する。[9]
アクチンは、F-アクチンの形成を通じてのみ、LTP を促進する変化を引き起こすことができます。F-アクチンが形成できない場合、LTDが誘発され、逆の結果が促進されます。
この図は、LTP および LTD 環境における樹状突起の形態学的影響を示しています。LTP では、スパインの体積が大きく、F アクチンと G アクチンの比率が高いことがわかります。これは、LTP におけるアクチンの役割と、LTP によって生成されるコミュニケーションの増加を示しています。LTD 環境では、スパインの体積が減少し、G アクチンと F アクチンの比率が大幅に高くなっており、LTP と LTD の両方で F アクチンと G アクチンの比率が重要であることを示しています。
LTP と LTD におけるアクチン結合タンパク質
アクチン結合タンパク質は、LIMK1/ADF/コフィリン経路がF-アクチンの発生を促進するため、アクチンリモデリングにおいて重要であることが証明されている。アクチン脱重合因子（ADF）は通常、アクチンを分解し、LTPの誘導を阻害する。しかし、シナプス活動は、ADF/コフィリン複合体をリン酸化部位Ser3でリン酸化して複合体を不活性化し、F-アクチンの形成を促進するタンパク質であるLIMK1の活性化を促進する。この経路が破壊されると、G-アクチンは重合できず、LTPが阻害される。この経路を破壊する上で主要な役割を果たすアクチン結合タンパク質の1つがゲルソリンである。[9]このタンパク質はF-アクチンのとげのある端をキャップし、G-アクチンサブユニットがF-アクチンに結合してアクチンのトレッドミル運動をブロックするのを防ぐ。ゲルソリンの活性化はLTPをブロックするだけでなく、LTDを誘導する。 LTD では、F アクチンと G アクチンの比率が G アクチンの方向にシフトし、スパインの体積が減少し、場合によってはスパインが完全に消失することもあります。
学習と記憶への影響
シナプスとLTPの長期的な構造変化に関連しているため、アクチンダイナミクスが学習と記憶に影響を与えることは驚くべきことではありません。実験では、GアクチンからFアクチンへの組み立てを阻害するサイトカラシンCやラトランキュリンAなどの薬剤が、マウスの恐怖反応の獲得と消去の両方を妨げることが示されています。[10]アクチンダイナミクスの破壊は、視空間学習にも影響を与える可能性があります。[6]
アクチン結合タンパク質であるLIMK1はADF/コフィリンをリン酸化してF-アクチンの形成を可能にする。[9] LIMK1ノックアウトニューロンは樹状突起スパイン内に細胞骨格マトリックスを形成できず[6] 、これは学習に興味深い意味を持つ。アクチンの主な機能の1つは、刺激に対するニューロンの反応を区画化すること、つまり、刺激を受けたスパイン内にLTPに必須の分子を保持することである。[6]ノックアウト細胞を低周波刺激すると、これらの分子はLTPを生成するのに十分な濃度になる前に細胞外に拡散する可能性が高い。しかし、高周波刺激では、これらの必須分子が過剰になり、区画化の欠如の結果として、刺激を受けたスパインだけでなく拡散する隣接スパインでもLTPを生成するのに十分な濃度で存在する。その結果、全体的な増強が増加する。[6]
人間では、精神遅滞を特徴とする多くの遺伝性疾患は、アクチン重合経路に重要な遺伝子の変異に関連しています。ウィリアムズ症候群、脆弱X症候群、胎児性アルコール症候群、パトー症候群はすべてこれらの遺伝子に関連しています。[11]これらの疾患に罹患した人のニューロンは、アクチン重合の分子欠陥の動物モデルのニューロンと同様に、最小限の樹状突起の分枝と未発達のスパイン構造を示しています。[1]
参考文献
- ^ abcde Dillon, C., Goda, Y. (2005). アクチン細胞骨格：シナプスにおける形態と機能の統合 Annu. Rev. Neurosci., 28: 25-55.
- ^ 「Active Zone」。2010年6月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年4月27日閲覧。
- ^ ab Colicos MA, Collins BE, Sailor MJ, Goda Y. 2001. 光伝導刺激によって誘発されるシナプスアクチンのリモデリング。Cell 107:605–16
- ^ Fischer M, Kaech S, Knutti D, Matus A. 1998. 樹状突起棘におけるアクチンをベースとした急速な可塑性。ニューロン 20:847–54
- ^ Okamoto, K., Narayanan, R., Lee, S., Murata, K., Hayashi, Y., (2007) 樹状突起棘構造の維持に重要なF-アクチン束形成タンパク質としてのCaMKIIの役割。PNAS、104: 6418-6423。
- ^ abcde Meng, Y., Zhang, Y., Tregoubov, V., Janus, C., Cruz, I., et al. (2002). LIMK1ノックアウトマウスにおける異常な脊柱形態とLTPの増強。Neuron, 35:121-133.
- ^ Okamato, KI, Nagai, T., Miyawaki, A., Hayashi, Y. (2004) アクチンダイナミクスの迅速かつ持続的な調節が双方向可塑性の基礎となるシナプス後再編成を制御する。Nature Neuroscience, 7:1104-1112。
- ^ ZhangW、Benson DL. 2002. 海馬ニューロンにおける細胞区画化とアクチンのシナプス分布の発達的制御変化。J. Neurosci. Res. 69:427–36
- ^ abc Fukazawa, Y., Saitoh, Y., Ozawa, F., Ohta, Y., Mizuno, K., Inokochi, K. (2003). 海馬LTPは樹状突起スパイン内のf-アクチン含有量の増加を伴い、これは生体内での後期LTP維持に必須である。Neuron、38:447-460。
- ^ Fischer, A., Sananbnesi, F., Schrick, C., Spiess, J., Radulovic, J. (2004). 文脈的恐怖の消去における海馬の de novo タンパク質合成とアクチン再配置の明確な役割。Journal of Neuroscience, 24:1962-1966.
- ^ Chechlacz M、Gleeson JG。2003。精神遅滞はシナプスの構造と機能の欠陥か？小児神経学29：11–17