寛容原性樹状細胞

寛容原性樹状細胞（別名tol-DC、tDC、またはDCreg）は、免疫抑制特性を持つ樹状細胞の異種プールであり、さまざまな抗原に対する免疫系を寛容原性状態に準備します。これらの寛容原性効果は、主にT細胞アネルギー、T細胞アポトーシス、Tregの誘導などのT細胞の制御を介して媒介されます。^{[1] Tol-DCはまた、抗炎症性}サイトカインを産生することにより、局所の微小環境を寛容原性状態に向けます。

Tol-DCは系統特異的ではなく、その免疫抑制機能は活性化および/または分化の状態による。一般的に、すべてのタイプの樹状細胞の特性は、炎症誘発性または抗炎症性サイトカインの存在などの局所的な微小環境によって大きく影響を受ける可能性があるため、tol-DCの寛容原性特性は状況に依存することが多く、最終的には炎症誘発性の表現型に上書きされることもあります。^{[2] [3] [4]}

寛容原性樹状細胞は、自己免疫疾患、アレルギー疾患、移植拒絶反応の治療に潜在的な戦略を提示する。さらに、抗原パルスをかけた体外産生寛容原性樹状細胞をワクチン接種することで、ヒトにおける抗原特異的寛容を体内で誘導することができる。 ^[5]そのため、寛容原性樹状細胞は重要な有望な治療ツールである。^[6]

樹状細胞（DC）は、1973年にラルフ・M・スタインマンによって初めて発見され、説明されました。樹状細胞は、自然免疫と獲得免疫の架け橋となり、免疫応答の開始の調節において重要な役割を果たします。樹状細胞はほぼすべての体表面に存在し、病原体を直接殺すのではなく、抗原を利用してタンパク質分解活性によってペプチドに分解します。その後、これらのペプチドをMHC分子と複合体にして細胞表面に提示します。また、DCはナイーブT細胞を活性化し、抗原特異的免疫応答を誘導できる唯一の細胞タイプです。^{[6] [7]}

したがって、それらの役割は、寛容と免疫反応のバランスにおいて極めて重要です。

寛容原性樹状細胞は、T細胞クローンの除去、T細胞アネルギー、制御性T（Treg）細胞の生成と活性化を誘導することにより、中枢および末梢の寛容性の維持に不可欠です。そのため、寛容原性樹状細胞は、アレルギー疾患、自己免疫疾患（1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなど）または移植拒絶反応の治療のための特定の細胞療法の候補となる可能性があります。^{[8] [9] [6]}

寛容原性 DC は、多くの場合、未熟または半成熟の表現型を示し、その表面での共刺激分子 (CD80、CD86 など) および MHC 分子の発現が特徴的に低い。寛容原性 DC は、成熟 DC とは異なるサイトカインも産生する (抗炎症性サイトカインのインターロイキン (IL)-10、形質転換成長因子 β (TGF-β) など)。さらに、寛容原性 DC は、さまざまな阻害性表面分子 (プログラム細胞死リガンド (PDL)-1、PDL-2 など) を発現したり、代謝パラメータを調節して T 細胞応答を変更したりすることもできる。たとえば、寛容原性 DC は、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) やヘムオキシゲナーゼ 1 (HO-1) などの酵素を放出または誘導することができる。 IDOはトリプトファンのN-ホルミルキヌレニンへの分解を促進し、T細胞の増殖を減少させますが、HO-1はヘモグロビンの分解を触媒し、一酸化炭素の生成とDCの免疫原性の低下をもたらします。それに加えて、寛容原性DCはレチノイン酸（RA）を産生し、Treg分化を誘導する可能性もあります。^{[10] [11]}

ヒトの寛容原性樹状細胞は、さまざまな免疫抑制剤やバイオメディエーターによって誘導される可能性があります。コルチコステロイドのデキサメタゾン、ラパマイシン、シクロスポリン、アセチルサリチル酸などの免疫抑制剤は、共刺激分子の発現低下、MHC の発現低下、阻害分子の発現上昇 (PDL-1 など)、または IL-10 や IDO の分泌増加を引き起こします。さらに、阻害性サイトカイン IL-10 または TGF-β とのインキュベーションにより、寛容原性表現型が生成されます。ビタミン D3、ビタミン D2、^{[12]肝細胞増殖因子、血管作動性腸管ペプチドなどの他のメディエーターも寛容原性樹状細胞の生成に影響します。in} vitro樹状細胞生成に最も古く、最もよく使用されているサイトカインカクテルは、GM-CSF/IL-4 です。^{[10] [5]}

寛容原性樹状細胞は、特異的免疫療法の潜在的な候補である可能性があり、炎症性、自己免疫性、アレルギー性疾患の治療や移植医療への使用が研究されています。寛容原性樹状細胞の重要かつ興味深い特徴は、二次リンパ器官への遊走能でもあり、T細胞を介した免疫抑制につながります。寛容原性樹状細胞をヒトに移入する最初の試験は、2001年にラルフ・スタインマンのグループによって行われました。樹状細胞の投与に関しては、ここ数年、さまざまな用途がヒトで使用されています。寛容原性樹状細胞は、クローン病患者に腹腔内、糖尿病および関節リウマチ患者に皮内、関節リウマチ患者に皮下、関節リウマチおよび炎症性関節炎患者の関節に関節鏡注射で注入されています。 ^[13]

したがって、調節機能の喪失と免疫刺激活性への切り替えを排除するために、寛容原性 DC の安定した表現型をテストする必要があります。

tol-DC は系統特異的ではないにもかかわらず、免疫原性共刺激分子と比較して、細胞表面免疫抑制分子および因子を一般的に多く発現します。阻害分子の発現が高いことは、寛容原性能力と関連しています。

これらの分子は、PD-L1、免疫グロブリン様転写産物ILT（ILT3/4/5）、B7-H1、SLAM、DEC-205である。^{[14] [15] [16] [17]} Jagged-1の過剰発現によっても寛容原性効果が実証されており、その結果、抗原特異的T制御細胞がTGF-bを産生することが示された。^[18]

Tol-DCは中枢および末梢の寛容を促進する。これらの寛容原性は、T細胞の削除、Tregの誘導、アネルギー化T細胞によって実行され、PD-L1およびPD-L2、ヘムオキシゲナーゼ1、HLA-G、CD95L、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、ガレクチン-1、DC-SIGNなどの免疫調節分子の発現、およびIL-10、TGF-b、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-27 、NOなどの免疫抑制分子の産生によって実行される。^{[19] [20] [21] [22]}

Tol-DCは様々な刺激によって誘導される。以下の分子がtol-DCの誘導を誘導/促進/有利にすることが示されている：IL-10、IL-27、TGF-b1、肝細胞増殖因子、血管作動性腸管ペプチド、レチノイド酸、ビタミンD3、コルチコステロイド、ラパマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、アスピリン、 AhRのリガンド。^{[23] [24]}

現在、ヒト寛容原性樹状細胞には、CD83^高CCR7 ⁺ IL-10DCとCD83^低CCR7 ^{− IL-10DCの2つのサブグループが特徴付けられています。CD83高}IL-10DCは炎症条件下で安定した表現型を示し、二次リンパ器官への遊走能が高いことが示されています。そのため、CD83^{高IL-10DCは}、生体内での寛容誘導ワクチン研究の有望かつ優れた候補となる可能性があります。^[5]

2011年、Giannoukakisらは、1型糖尿病患者を対象とした自己樹状細胞ワクチン接種のランダム化二重盲検第I相試験の結果を発表しました。これらの細胞による治療は安全で忍容性も良好でした。^[25]

寛容原性樹状細胞のプール全体は、自然に発生する寛容原性 DC と誘導された寛容原性 DC の 2 つの大きなグループに分けられます。

天然のtol-DCは、主に免疫寛容環境の部位に存在します。これらの環境に存在する抗炎症性サイトカインによって免疫寛容状態が維持されますが、炎症シグナルによって簡単に上書きされ、免疫原性になります。^[23]腸、肺、皮膚、血液、肝臓の組織に存在します。他の場所でも見つかることが期待されています。^[3]

それらの寛容原性効果は、抗原を提示する能力があるにもかかわらず、免疫原性の共刺激分子が欠如していることが主な原因です。この現象により、T細胞は無反応になります。^[3] iDCによるT細胞の反復刺激は、それらをTregに変換することができます^{[26] [27]}未熟および半成熟樹状細胞は、定常状態では寛容原性があり、炎症誘発性環境にさらされると免疫原性になることもあります。^{[28] [29]}

Tol-DC は、化学物質、病理学的状態、または分子修飾によって誘導される可能性があります。

特定の病原体は宿主の免疫寛容を乗っ取り、周囲にTregを誘導する能力がある。^{[30] [31] [32]}

腫瘍はまた、tol-DCを誘導する方法を開発し、その結果、腫瘍の間質とリンパ節にTregの分化と蓄積をもたらしました。^{[33] [34]}

すでに上で述べたように、コルチコステロイド、ラパマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、アスピリンなど、多くの薬理物質が tol-DC を誘導することができます。

遺伝子操作は、遺伝子ノックダウン、ノックアウト、タンパク質のトランスジェニック過剰発現など、樹状細胞に寛容原性を付与するために使用することができます。^[35]