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クラブラン酸は、 β-ラクタマーゼ阻害剤として作用するβ-ラクタム系薬剤です。単独では抗生物質として効果がありませんが、ペニシリン系抗生物質と併用することで、 β-ラクタマーゼを分泌する細菌の抗生物質耐性を克服することができます。β-ラクタマーゼは、通常、ほとんどのペニシリンを不活化します。
最も一般的な製剤では、クラブラン酸カリウム（カリウム塩としてのクラブラン酸）は以下と組み合わされます。
クラブラン酸は1974年に特許を取得しました。[ 3 ]クラブラン酸はβ-ラクタマーゼ阻害作用に加えて、グルタミン酸トランスポーター1 （GLT-1）の発現を亢進させることにより神経系にオフターゲット活性を示し、さまざまな中枢神経系疾患の治療薬として研究されています。[ 1 ] [ 4 ]
アモキシシリン・クラブラン酸は、副鼻腔炎や尿路感染症（腎盂腎炎を含む）など、多くの種類の感染症に対する第一選択薬です。これは、グラム陰性菌に対する有効性によるところが大きく、グラム陰性菌は化学療法薬による治療がグラム陽性菌よりも難しい傾向があります。
クラブラン酸とペニシリンの併用は、治療中または治療直後に胆汁うっ滞性黄疸および急性肝炎の発生率増加と関連付けられています。関連する黄疸は通常自然に治癒し、致命的となることは非常にまれです。[ 5 ] [ 6 ]
英国医薬品安全委員会（CSM）は、 アモキシシリン／クラブラン酸製剤などの治療薬は、アモキシシリン耐性β-ラクタマーゼ産生菌株によって引き起こされる可能性のある細菌感染症に限定して使用すべきであり、治療期間は通常14日を超えてはならないと勧告している。
その名前は、クラブラン酸を産生するStreptomyces clavuligerusの菌株に由来する。[ 8 ] [ 9 ]
クラブラン酸のβ-ラクタム様構造はペニシリンと構造的に類似しているが、この分子の生合成には異なる生化学的経路が関与している。クラブラン酸は、グリセルアルデヒド-3-リン酸とL-アルギニンを原料として、細菌Streptomyces clavuligerusによって生産される。 [ 10 ] [ 11 ] 経路の各中間体は知られているが、すべての酵素反応の正確なメカニズムは完全には理解されていない。このプロセスには主に、クラバミン酸シンターゼ、β-ラクタムシンターゼ、およびN2- ( 2-カルボキシエチル)-L-アルギニン(CEA)シンターゼの3つの酵素が関与している。[ 10 ]クラバミン酸シンターゼは鉄とα-ケトグルタル酸に依存する非ヘムオキシゲナーゼであり、クラブラン酸遺伝子クラスターのorf5によってコードされている。この酵素の具体的な作用機序は完全には解明されていませんが、この酵素はクラブラン酸の合成全体の3つの段階を制御します。これら3つの段階はすべて触媒作用を持つ鉄含有反応中心の同じ領域で起こりますが、順番通りには起こらず、クラブラン酸構造の異なる領域に影響を与えます。[ 12 ]
β-ラクタム合成酵素は、クラブラン酸遺伝子クラスターのorf3によってコードされる54.5 kDaのタンパク質であり、アスパラギン合成酵素クラスB酵素と類似性を示します。この酵素がβ-ラクタムを合成する正確なメカニズムは証明されていませんが、CEA合成酵素およびATPと協調して起こると考えられています。[ 13 ]
CEAシンターゼは60.9 kDaのタンパク質で、クラブラン酸生合成遺伝子クラスターで最初に見つかった遺伝子であり、クラブラン酸遺伝子クラスターのorf2によってコードされています。この酵素の具体的な作用機序はまだ研究中ですが、この酵素はチアミン二リン酸（TDPまたはチアミンピロリン酸）の存在下でグリセルアルデヒド-3-リン酸とL-アルギニンを結合させる能力があり、これがクラブラン酸生合成の最初のステップであることが知られています。[ 14 ]
クラブラン酸は、1974年から1975年頃、製薬会社ビーチャムで働くイギリスの科学者によって、細菌ストレプトマイセス・クラブリゲルスから発見されました。[ 15 ]何度かの試みの後、ビーチャムはついに1981年にこの薬の米国特許保護 を申請し、1985年に米国特許第4,525,352号、第4,529,720号、および第4,560,552号が付与されました。
クラブラン酸は、 β-ラクタム系抗生物質に特徴的なβ-ラクタム環を有しているにもかかわらず、本来の抗菌活性はごくわずかである。しかし、その化学構造の類似性により、特定の細菌が分泌するβ-ラクタマーゼという酵素と相互作用し、β-ラクタム系抗生物質に対する耐性を付与することができる。
クラブラン酸は自殺阻害剤であり、β-ラクタマーゼの活性部位にあるセリン残基に共有結合します。これによりクラブラン酸分子の構造が変化し、より反応性の高い分子種が生成されます。この分子種は活性部位にある別のアミノ酸を攻撃し、そのアミノ酸を永久的に不活性化することで、酵素を不活性化します。
この阻害により、β-ラクタム系抗生物質のラクタマーゼ分泌耐性菌に対する抗菌活性が回復する。しかしながら、このような組み合わせにも耐性を示す細菌株が出現している。[ 16 ]
2005年に、米国食品医薬品局（FDA）が承認した1,040種類の医薬品および栄養補助食品のスクリーニングにより、セフトリアキソンなどの多くのβ-ラクタムがアストロサイトのグルタミン酸トランスポーター1（GLT-1）の発現を上方制御することが発見されました。[ 1 ] [ 17 ] [ 18 ]その後、同様にβ-ラクタムであるクラブラン酸もこの作用を共有することが発見されました。[ 1 ] [ 19 ]関連する効果には、側坐核、内側前頭前皮質、および脊髄におけるGLT-1の発現の増強、グルタミン酸作動性、ドーパミン作動性、およびセロトニン作動性の神経伝達の調節、およびサイトカイン腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン-10 （IL-10）の調節による抗炎症効果が含まれます。[ 1 ] [ 20 ] [ 4 ]セフトリアキソンは経口バイオアベイラビリティが低く、脳透過性も低く、抗生物質活性も併せ持っています。[ 1 ]これらの制限により、これらの欠点を共有せず、生体内ではセフトリアキソンよりも強力なクラブラン酸への関心が高まっています。[ 1 ] β-ラクタムによるGLT-1発現のアップレギュレーションの根底にある作用機序は不明です。 [ 1 ] [ 18 ]しかし、SNAREタンパク質Munc18-1およびRab4との相互作用が、ドーパミン放出の増加など、クラブラン酸の効果の一部に関与している可能性があります。[ 21 ] [ 22 ]
クラブラン酸は、中枢神経系への作用に関して、不安、性行動、依存症、神経因性疼痛、炎症性疼痛、てんかん、パーキンソン病、認知症、脳卒中のモデルで前臨床的に研究されてきた。[ 1 ] [ 20 ] [ 23 ] [ 21 ]げっ歯類やサルを含む動物では、クラブラン酸は抗不安様作用、抗うつ様作用、性欲促進作用、記憶力向上作用、鎮痛作用、抗依存症作用、ドーパミン作動性促進作用、オキシトシン作動性促進作用、神経保護作用を示した。[ 1 ] [ 21 ] [ 19 ] [ 24 ]この薬は、勃起不全[ 20 ]、うつ病[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]、物質依存[ 28 ]、および痛み[ 21 ]の治療においてヒトで臨床的に研究されており、これらの症状に対する予備的な結果は肯定的または混合的であると報告されている。[ 4 ] [ 20 ] [ 25 ] [ 27 ]
クラブラン酸は、勃起不全、不安障害、大うつ病性障害、神経変性疾患、パーキンソン病の治療薬として、Revaax Pharmaceuticals（現Ocuphire Pharma）によって正式に開発されていました。 [ 4 ] [ 20 ] [ 25 ]しかし、これらの適応症に対する開発は2014年までに中止されました。[ 4 ]クラブラン酸の開発コード名はRX-10100で、暫定的なブランド名はSerdaxinとZoraxelでした。[ 4 ]開発は中止されましたが、神経系に関連する可能性のある用途に対するクラブラン酸への関心は、2024年現在も続いています。[ 1 ] [ 28 ]