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化学では、分子またはイオンが回転、並進、およびいくつかの立体配座変化のいかなる組み合わせによっても鏡像に重ね合わせることができない場合、その分子またはイオンはキラル（/ ˈ k aɪ r əl / ）と呼ばれます。この幾何学的性質はキラリティ（/ k aɪ ˈ r æ l ɪ ti /）と呼ばれます。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]これらの用語は、古代ギリシャ語のχείρ ( cheir )「手」に由来します。これは、この性質を持つ物体の典型的な例です。
キラル分子またはイオンは、互いに鏡像関係にある2つの立体異性体（エナンチオマーと呼ばれる）として存在します。 [ 5 ]これらは、絶対配置またはその他の基準によって「右手型」または「左手型」として区別されることがよくあります。2つのエナンチオマーは、他のキラル化合物と反応する場合を除いて、同じ化学的性質を持ちます。また、多くの場合、反対の旋光性を持つことを除いて、同じ物理的性質を持ちます。2つのエナンチオマーが等量で均一に混合されたラセミ混合物は、純粋なエナンチオマーとは化学的にも物理的にも異なります。
キラル分子は通常、キラル性を生み出す立体異性体要素を持つ。最も一般的な立体異性体要素は、立体中心、または立体中心と呼ばれる。有機化合物の場合、立体中心は、四面体構造で4つの異なる基が結合した炭素原子の形をとることが最も多い。まれに、N、P、S、Siなどの他の原子も、4つの異なる置換基（非共有電子対を含む）が結合していれば、立体中心として機能することがある。
特定の立体中心には、2 つの可能な配置 (R と S) があり、これにより、1 つ以上の立体中心を持つ分子では立体異性体 (ジアステレオマーとエナンチオマー) が生じます。1 つ以上の立体中心を持つキラル分子の場合、エナンチオマーは、すべての立体中心が反対の配置を持つ立体異性体に対応します。立体中心炭素が 1 つだけの有機化合物は常にキラルです。一方、立体中心炭素が複数ある有機化合物は、通常はキラルですが、常にキラルであるとは限りません。特に、立体中心が、分子が対称面または反転点を持つ配座をとることができるように配置されている場合、その分子はアキラルであり、メソ化合物として知られています。
1つ以上の立体中心から生じるキラル性を持つ分子は、中心キラル性を持つものとして分類されます。キラル性を生み出す立体異性要素には、他に2種類あります。立体異性軸（軸キラル性）と立体異性面（平面キラル性）です。最後に、分子の固有の曲率もキラル性（固有キラル性）を生み出すことがあります。これらのタイプのキラル性は、中心キラル性よりもはるかに稀です。BINOLは軸キラル分子の典型的な例であり、トランス-シクロオクテンは平面キラル分子のよく知られた例です。最後に、ヘリセンはらせんキラル性を持ち、これは固有キラル性の一種です。
キラル性は立体化学と生化学において重要な概念です。生物学に関連する物質のほとんどはキラルであり、例えば炭水化物（糖類、デンプン、セルロース）、タンパク質の構成要素であるアミノ酸のほぼすべて（1種類を除く） 、そして核酸などが挙げられます。天然に存在するトリグリセリドはしばしばキラルですが、常にそうとは限りません。生物体内では、通常、キラル化合物の2つのエナンチオマーのうち1つしか存在しません。そのため、キラル化合物を摂取した生物は、通常、そのエナンチオマーのうち1つしか代謝できません。同様の理由で、医薬品のエナンチオマーの効力や効果は大きく異なる場合があります。
分子のキラリティは、その配座の分子対称性に基づいています。分子の配座がキラルであるのは、それがC n、D n、T、O、またはI点群(キラル点群) に属する場合に限ります。ただし、分子自体がキラルであるかどうかは、そのキラル配座が、少なくとも原理的には分離可能なエナンチオマーとして単離できる安定異性体であるか、またはエナンチオマー配座が特定の温度と時間スケールで低エネルギーの配座変化によって急速に相互変換するか (分子がアキラルになる) によって決まります。たとえば、C 2点群に属するキラルなゴーシュ配座が存在するにもかかわらず、ブタンは室温ではアキラルであると考えられています。これは、中心の C–C 結合周りの回転によってエナンチオマーが急速に相互変換されるためです (障壁 3.4 kcal/mol)。同様に、cis -1,2-ジクロロシクロヘキサンは、同一ではない鏡像である椅子型配座異性体から構成されていますが、この2つはシクロヘキサン椅子反転（約10 kcal/molの障壁）を介して相互変換できます。別の例として、3つの異なる置換基（R 1 R 2 R 3 N:）を持つアミンも、そのエナンチオマーピラミッド型配座異性体がピラミッド反転を迅速に起こすため、アキラル分子とみなされます。
しかし、問題の温度が十分に低い場合、エナンチオマーのキラル配座を相互変換するプロセスは、一定の時間スケールに比べて遅くなります。その場合、その分子はその温度でキラルであると考えられます。関連する時間スケールは、ある程度任意に定義されています。1000秒が用いられることもありますが、これは実用的な意味でエナンチオマーの化学的またはクロマトグラフィー的分離に必要な時間の下限と考えられています。単結合周りの回転が制限されているため（回転障壁 ≥ 約 23 kcal/mol）、室温でキラルである分子は、アトロプ異性体であると言われます。
キラル化合物は、対称面や反転中心を含む不適切な回転軸（S n ）を含んではならない。キラル分子は常に非対称（ S nがない）であるが、必ずしも非対称（自明な単位対称性以外のすべての対称要素がない）とは限らない。非対称分子は常にキラルである。[ 6 ]
以下の表は、分子の点群をシェーンフリース記法で表した、キラル分子とアキラル分子の例を示しています。アキラル分子では、X と Y (添え字なし) はアキラル基を表し、X Rと X Sまたは Y Rと Y Sはエナンチオマーを表します。S 2軸の向きには意味がなく、単なる反転であることに注意してください。反転中心を通る限り、どのような向きでも構いません。また、キラル分子とアキラル分子には、より高い対称性も存在し、表に示されていない対称性、例えばキラルC 3やアキラルS 4なども存在することに注意してください。
鏡面や反転構造を持たないにもかかわらず、アキラルとみなされる分子の例として、1,1-ジフルオロ-2,2-ジクロロシクロヘキサン（または1,1-ジフルオロ-3,3-ジクロロシクロヘキサン）が挙げられます。この分子は多くの配座異性体（コンフォーマー）として存在しますが、いずれも鏡面を持ちません。鏡面を持つためには、シクロヘキサン環が平面構造となり、結合角が広がり、配座異性体のエネルギーが非常に高くなります。この化合物は、キラルな配座異性体が容易に相互変換するため、キラルとはみなされません。
キラルな配座を持つ非キラル分子は、理論的には右巻き結晶と左巻き結晶の混合物を形成する可能性があり、これはキラル分子のラセミ混合物でよく起こる現象です（キラル分割#自発的分割および関連する特殊技術を参照）。また、非キラルな液体二酸化ケイ素が冷却されてキラルな石英になる場合も同様です。
立体中心（または立体異性中心）とは、その原子上の 2 つの配位子（結合した基）の位置を入れ替えると、元の分子と立体異性体となるような原子のことです。例えば、一般的な例として、4 つの異なる基a、b、c、dに結合した四面体炭素(C abcd ) があり、任意の 2 つの基を入れ替えると (例えば C bacd )、元の立体異性体となるため、中心の C は立体中心です。多くのキラル分子は点キラル性、すなわち原子と一致する単一のキラル立体中心を持っています。この立体中心は通常、異なる基と 4 つ以上の結合を持ち、炭素 (多くの生体分子の場合)、リン (多くの有機リン酸塩の場合)、ケイ素、または金属 (多くのキラル配位化合物の場合) である可能性があります。しかし、立体中心は、リン-キラルホスフィン（PRR′R″）のリンや硫黄-キラルスルホキシド（OSRR′）の硫黄のように、結合が同一平面上にない三価原子である場合もある。これは、4番目の結合の代わりに孤立電子対が存在するためである。
同様に、立体異性軸（または平面）は、分子内の軸（または平面）であり、その軸（または平面）に結合した任意の 2 つのリガンドを交換すると立体異性体が生じるものと定義されます。例えば、C 2対称種である1,1′-ビ-2-ナフトール（BINOL）と 1,3-ジクロロアレンは立体異性軸を持ち、軸不斉を示しますが、( E )-シクロオクテンと 2 つ以上の置換基を持つ多くのフェロセン誘導体は立体異性平面を持ち、平面不斉を示します。
キラル性は、置換基間の同位体差によっても生じることがあり、例えば、重水素化ベンジルアルコールPhCHDOHはキラルで光学活性（[ α ] D = 0.715°）であるが、非重水素化化合物PhCH2OHはそうではない。[ 7 ]
2つのエナンチオマーが容易に相互変換する場合、純粋なエナンチオマーを分離することは事実上不可能であり、ラセミ混合物のみが観察される可能性があります。これは、例えば、3つの異なる置換基（NRR′R″）を持つほとんどのアミンに当てはまります。これは、窒素反転のエネルギー障壁が低いためです。
生物活性を持つ分子の多くはキラルであり、天然に存在するアミノ酸（タンパク質の構成要素）や糖類もその一つである。
生物学におけるこの同質性の起源は、多くの議論の対象となっている。[ 13 ]ほとんどの科学者は、地球上の生命のキラリティの「選択」は完全にランダムであり、宇宙の他の場所に炭素ベースの生命体が存在する場合、その化学は理論的には反対のキラリティを持つ可能性があると考えている。しかし、初期のアミノ酸は彗星の塵の中で形成された可能性があるという示唆もある。この場合、円偏光放射（恒星放射の17%を占める）がアミノ酸の一方のキラリティを選択的に破壊し、選択バイアスが生じ、最終的に地球上のすべての生命が同質性になった可能性がある。[ 14 ] [ 15 ]
酵素はキラルな性質を持ち、キラル基質の2つの鏡像異性体を区別することが多い。酵素は、基質を結合する手袋のような空洞を持っていると考えることができる。この手袋が右手型であれば、一方の鏡像異性体は内部にうまく収まり結合するが、もう一方の鏡像異性体はうまく収まらず結合する可能性は低い。
アミノ酸のL型は無味である傾向があり、 D型は甘味がある傾向がある。 [ 13 ]スペアミントの葉にはカルボンのLエナンチオマーまたはR -(−)-カルボンが含まれ、キャラウェイの種子にはDエナンチオマーまたはS -(+)-カルボンが含まれている。 [ 9 ]私たちの嗅覚受容体はキラルであるため、ほとんどの人にとってこの2つは異なる匂いがする。
キラリティは秩序相の文脈でも重要であり、例えば、ネマチック相（分子の長距離配向秩序を持つ相）に少量の光学活性分子を加えると、その相はキラルネマチック相（またはコレステリック相）に変化する。ポリマー流体におけるこのような相の文脈でのキラリティもこの文脈で研究されている。[ 16 ]
キラリティは対称性の性質であり、周期表のどの元素の性質でもありません。そのため、多くの無機材料、分子、イオンはキラルです。鉱物界では石英がその一例です。このような非中心対称な材料は、非線形光学への応用において注目されています。
配位化学や有機金属化学の分野では、キラリティは広く普及しており、実用上重要である。有名な例として、3 つのビピリジン配位子がキラルなプロペラ状の配置をとるトリス(ビピリジン)ルテニウム(II)錯体がある。 [ 17 ] [Ru(2,2′-ビピリジン) 3 ] 2+のような錯体の 2 つのエナンチオマーは、配位子によって記述されるプロペラの左巻きねじれに対してはΛ (大文字のラムダ、ギリシャ語の「L」)、右巻きねじれに対しては Δ (大文字のデルタ、ギリシャ語の「D」) と表記される (図参照)。右旋性および左旋性(平面偏光の時計回りおよび反時計回りの旋光) も同様の表記法を使用するが、混同してはならない。
キラル配位子は金属錯体にキラリティを付与し、金属-アミノ酸錯体でその例を見ることができる。金属が触媒特性を示す場合、キラル配位子との組み合わせが不斉触媒の基礎となる。[ 18 ]
旋光性という用語は、キラル物質と偏光との相互作用に由来する。溶液中では、光学異性体の（−）型（左旋性）は、直線偏光ビームの平面を反時計回りに回転させる。光学異性体の（＋）型（右旋性）は、これとは逆の作用を示す。光の回転は旋光計を用いて測定され、旋光度として表される。
エナンチオマーはキラル分離によって分離できます。これは多くの場合、一方のエナンチオマーと、リンゴ酸やアミンであるブルシンなどの天然に存在するキラル化合物のいわゆるキラルプールから得られる酸または塩基からなる塩の結晶を形成することによって行われます。一部のラセミ混合物は自然に右巻きと左巻きの結晶に結晶化し、手で分離することができます。ルイ・パスツールは1849年にこの方法を用いて左巻きと右巻きの酒石酸ナトリウムアンモニウム結晶を分離しました。場合によっては、ラセミ溶液に右巻きと左巻きの結晶を種結晶として加えることで、それぞれが大きな結晶に成長することも可能です。
液体クロマトグラフィー（HPLCおよびTLC）は、エナンチオマーの直接分離およびエナンチオマー純度の管理のための分析法としても使用できます。例えば、キラルな医薬品有効成分（API）などです。[ 19 ] [ 20 ]
計算手法を用いたキラル特性の予測は、現代の立体化学において重要な分野として浮上しており、[ 25 ] [ 26 ]エナンチオマーの特性評価と分離のための実験的手法を補完するものである。これらのアプローチは、機械学習アルゴリズムと分子表現を活用して、クロマトグラフィー保持、旋光度、立体化学的割り当てなど、さまざまなキラル特有の挙動を予測する。[ 27 ]
分子のキラリティを表現するための計算手法は、機械学習アルゴリズムに適した形式で三次元立体化学情報をエンコードする必要があります。SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System) 表記法は、キラル中心に @ および @@ 記号を使用することで立体化学を組み込んでおり、SMILES 文字列の中心から最初の原子までの結合に沿ってキラル中心を見た場合、@ は通常反時計回り、@@ は時計回りの配置を表します。[ 28 ] [ 29 ]
計算化学で使用される従来の分子記述子、例えば円形フィンガープリント（拡張接続フィンガープリントまたはECFP [ 30 ]）は、立体化学的特徴を含む構造情報を符号化することができます。これらの記述子は、局所的な原子環境と接続パターンを捉える固定長のバイナリベクトルとして分子を表現します。しかし、従来のフィンガープリントでは、エナンチオマー間の微妙な三次元的な違いを最適に捉えることができない場合があります。
ニューラルネットワークに基づく分子表現は、 SMILES文字列から導出できます。分子構造の大規模データベースでトレーニングされた変分オートエンコーダとヘテロエンコーダは、連続的な低次元空間で分子特性をエンコードする潜在空間ベクトル（LSV）を生成できます。[ 31 ]これらの方法は、分子の記述子とそのエナンチオマーの記述子の間、または元の記述子と立体化学が欠落したSMILES文字列から導出された記述子の間の差分ベクトルを計算します。このような差分記述子は、他の構造的特徴からのノイズを低減しながら、キラル特性に関連する立体化学情報を増幅できます。[ 32 ]
これらの分子表現でトレーニングされた機械学習モデルは、さまざまなキラリティ関連特性の予測に適用されています。実用的な応用例の 1 つは、キラル クロマトグラフィーにおけるエナンチオマーの溶出順序の予測です。キラル固定相からの実験的保持データでトレーニングされたモデルは、構造保持関係を学習できます。[ 27 ]ランダム フォレストやその他のアンサンブル法は、従来の円形フィンガープリントとニューラル ネットワーク由来の記述子の両方を使用して、Chiralpak AD-H などのカラムで最初に溶出するエナンチオマーを予測するために適用されています。[ 32 ]
もう1つの応用例は、基本的なキラル特性である旋光度の予測です。機械学習モデルは、キラル分子の構造に基づいて特定の旋光値を予測するように開発されており、有機化合物とキラルフッ素化分子などの特殊なクラスの両方に応用されています。[ 25 ] [ 26 ]これらの予測は、医薬品開発における構造特性評価と品質管理に役立ちます。
これらの機械学習アプローチは有望ですが、いくつかの制限が残っています。モデルの精度は、トレーニングデータの品質と化学空間のカバレッジに大きく依存します。ニューラルネットワークアーキテクチャ、特にTransformerは、SMILESのような文字列ベースの表現から立体化学的特徴を学習する際に固有の課題に直面します。[ 33 ]これらのモデルは、トレーニングの初期段階で部分的な分子構造を認識する傾向がありますが、エナンチオマーを正確に区別するにはかなり長い時間を要し、@トークンと@@トークンが頻繁に入れ替わる混乱期間を示すことがあります。ニューラルネットワークベースの記述子の解釈可能性は、従来の物理的に動機付けられた記述子と比較して制限されることがよくあります。さらに、これらの方法は通常、トレーニングデータと構造的に類似した化合物に対して最も優れたパフォーマンスを発揮し、新しい骨格や珍しい立体化学的配置にはうまく一般化できない可能性があります。
キラル物質による平面偏光の回転は、 1812 年にジャン＝バティスト・ビオによって初めて観察され、[ 34 ]砂糖産業、分析化学、医薬品において非常に重要なものとなった。ルイ・パスツールは1848 年に、この現象には分子的な基礎があることを推論した。[ 35 ] [ 36 ]キラリティという用語自体は、 1894 年にケルビン卿によって造語された。[ 37 ]化合物の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、以前はその異なる光学的性質のために光学異性体と呼ばれていた。 [ 38 ]かつては、キラリティは有機化学に限定されると考えられていたが、この誤解は、 1911 年にアルフレッド・ヴェルナーによるヘキソールと呼ばれるコバルト錯体という純粋な無機化合物の分割によって覆された。[ 39 ]
1970年代初頭、様々なグループが人間の嗅覚器官がキラル化合物を識別できることを明らかにした。[ 9 ] [ 40 ] [ 41 ]
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