アトロプ異性体

アトロプ異性体は、単結合の周りの回転が妨げられることで生じる立体異性体であり、立体ひずみやその他の要因によるエネルギー差によって回転障壁が高くなり、個々の回転異性体を分離できる。^{[1] [2]}アトロプ異性 体は天然に存在し、医薬品の設計において重要な役割を果たすことがある。^[3]置換基がアキラルな場合、これらの配座異性体はエナンチオマー（アトロポエナンチオマー）であり、軸性キラリティーを示す。それ以外の場合はジアステレオマー（アトロポジアステレオマー）である。 ^[1]

アトロプ異性体（ギリシア語：ἄτροπος、アトロポス、「回転しない」の意）という言葉は、 1933年にドイツの生化学者リチャード・クーンがカール・フロイデンベルクの著書「立体化学」のために理論的概念に当てはめて作った造語である。 ^[4]アトロプ異性体は、1922年にジョージ・クリスティとジェームズ・ケナーによって、二酸であるテトラ置換ビフェニルで初めて実験的に検出された。^[5]大木道則は、配座異性体の相互変換に関連する温度依存性を考慮してアトロプ異性体の定義をさらに洗練し、アトロプ異性体は特定の温度で少なくとも1000秒の半減期で相互変換することを規定し、これは300 K（27 °C）で93 kJ mol ⁻¹（22 kcal mol ^{−1 ）の}エネルギー障壁に相当する。^{[6] [7]}

個々のアトロプ異性体の安定性は、回転を阻害する反発相互作用によってもたらされる。立体的嵩高さと、原理的には、2つのサブユニットを結合する結合の長さと剛性の両方が寄与する。^{[1] [7]アトロプ異性体は}流動性の一形態であるため、一般的には動的核磁気共鳴分光法によってアトロプ異性体が研究される。^[7]理論および反応結果と収率の結果からの推論も寄与する。^[8]

アトロプ異性体は軸性キラリティー（平面キラリティー）を示す。BINAP配位子で示されるようにラセミ化障壁が高い場合、この現象は不斉合成において実用的な価値を持つ。抗不安薬および催眠鎮静薬であるメタクアロンは、アトロプ異性現象を示す薬物分子の典型的な例である。^[9]

アトロプ異性体のほとんどの例は、ビフェニルの誘導体または類似体に焦点を当てています。アミド、特にチオアミドなどの一部の非晶質系も、これらの系内のCN結合の部分的な二重結合特性によりこの現象を示します。^[10]

ビアリールアトロプ異性体の軸立体化学の決定は、回転阻害軸に沿ったニューマン投影図を使用することで達成できる。オルト置換基、および場合によってはメタ置換基は、最初にカーン・インゴールド・プレログ優先則に基づいて優先順位が割り当てられる。命名法の 1 つのスキームは、これらのグループによって定義されるヘリシティを想定することに基づいている。^[11]最も近い環の最も優先順位の高い置換基から始めて、最短経路に沿って他の環の最も優先順位の高い置換基に移動し、絶対配置には時計回りの場合はPまたは Δ、反時計回りの場合はMまたは Λ が割り当てられる。^[1]あるいは、4 つのグループすべてをカーン・インゴールド・プレログ優先則でランク付けし、ニューマン投影図の「前面」原子上の 2 つのグループに全体的な優先順位を与えることもできる。このようにして決定された 2 つの配置は、従来の四面体立体中心の従来のR / Sに類似して、R _aおよびS _aと呼ばれる。^[12]

軸不斉ビアリール化合物は、ウルマンカップリング、鈴木・宮浦反応、またはパラジウム触媒によるアレーンのアリール化などのカップリング反応によって合成される。^[13]合成後、ラセミビアリールは古典的な方法で分解される。ジアステレオ選択的カップリングは、2つのアリール基を結合するキラル橋の使用、または軸橋に近接する位置の1つにキラル補助基を使用することで達成できる。エナンチオ選択的カップリングは、ビアリールの1つにキラル脱離基を使用するか、キラルアミンを利用して軸配置を設定する酸化条件下で達成できる。^[1]

個々のアトロプ異性体は、ラセミ体のシード指向性結晶化によって単離することができる。したがって、1,1'-ビナフチルは、個々のエナンチオマーとして溶融物から結晶化する。^{[14] [15] [16]}

ある応用では、アトロプ異性体の非対称性が化学反応で新しい立体中心に転移する。^{[17]アトロプ異性体は、(S)-}バリンから合成されるヨードアリール化合物で、(M,S)異性体と(P,S)異性体として存在する。両者の相互変換障壁は24.3 kcal / mol (101.7 kJ /mol)である。(M,S)異性体は、ヘキサンからの再結晶によってこの混合物からのみ得られる。ヨウ素基は、バートン・マッコンビー反応の場合と同様に、水素化トリブチルスズ/トリエチルホウ素/酸素混合物によってホモリシス的に除去され、アリールラジカルが形成される。アリールラジカルでは妨げられていた回転が除去されるが、アルケンとの分子内反応は炭素-窒素結合の回転よりもはるかに速いため、立体化学は保持される。このようにして、(M,S)異性体から(S,S)ジヒドロインドロンが生成されます。

アトロプ異性体の最も重要なクラスは、完全なオルト置換基セットを持つビフェニルの誘導体であるジフェン酸などのビアリールである。ビフェニル化合物のヘテロ芳香族類似体も存在し、炭素-窒素または窒素-窒素結合の周りで妨げられた回転が発生する。 ^[7]その他には、1,1'-ビ-2-ナフトールなどのナフタレン誘導体の二量体がある。同様に、単結合で結合したシクロヘキサンなどの脂肪族環系は、かさ高い置換基が存在する場合にアトロプ異性を示すことがある。BINAP 、QUINAP、BINOLなどの軸キラルなビアリール化合物の使用は、不斉触媒の分野でキラルリガンドとして有用であることがわかっている。

立体誘導能を有することから、金属触媒による水素化、エポキシ化、付加、アリルアルキル化反応に利用されている。^[1]キラルビアリール化合物を触媒として利用できる他の反応としては、グリニャール反応、ウルマン反応、鈴木反応などがある。^[18]キラルビアリール不斉触媒の分野での最近の例では、アトロプ異性体骨格の一部として5員環イミダゾールが使用されている。この特定のリン、窒素配位子は、エナンチオ選択的A ³カップリング反応を行うことが示されている。^[19]

多くのアトロプ異性体は自然界に存在し、そのいくつかは医薬品設計に応用されている。^[20]天然物マスチゴホレンAは神経の成長を助けることがわかっている。^{[1] [21]} 天然に存在するアトロプ異性体の他の例としては、放線菌から単離されたバンコマイシンや、アスパラガス科のKniphofia foliosaの根に含まれるクニホロンなどがある。バンコマイシンの構造の複雑さは、複数の立体中心、立体的ビアリール軸に2つのキラル面を含む立体化学の複雑さによりペプチドと結合できるため重要である。軸キラリティーを持つクニポロンは自然界に存在し、特にM型で優れた抗マラリアおよび抗腫瘍活性を示すことが示されている。^[1]

アトロプ異性体薬剤の使用は、薬剤に立体化学的なバリエーションと設計上の特異性を持たせる新たな方法を提供する。^[22]一例として、(–)- N-アセチルアロコルキノールは、化学療法による癌治療を助ける薬剤として発見された。^{[22] [23]}

テレンゼピンは、中心のチエノベンゾジアゼピン環の立体配座がアトロプ異性体である。2つのエナンチオマーが分離され、ラット大脳皮質のムスカリン受容体において、(+)-異性体が(-)-異性体よりも約500倍活性が高いことがわかった。^{[24]しかし、アトロプ異性体によって薬剤設計が常に促進されるわけではない。場合によっては、アトロプ異性体から薬剤を作ることは、異性体が予想よりも早く相互変換する可能性があるため、困難である。アトロプ異性体は体内で異なる相互作用をする可能性があり、他のタイプの}立体異性体と同様に、患者に薬剤を投与する前にこれらの特性を調べることが重要である。^[24]

• 二面角

• Allen K (2005 年 11 月 14 日)。「アトロプ異性体: 自然と合成における軸キラリティー」(PDF)。文学セミナー、Stoltz 研究グループ。カリフォルニア工科大学。2016 年 3 月 3 日のオリジナル(PDF)からアーカイブ。