がんバイオマーカー

がんバイオマーカーとは、体内にがんが存在することを示す物質またはプロセスを指します。バイオマーカーは、腫瘍から分泌される分子、またはがんの存在に対する体の特定の反応である可能性があります。遺伝的、^[1]、 エピジェネティック、^[2]、 プロテオーム、^[3]、 グリコミクス、^[4]、およびイメージングバイオマーカーは、がんの診断、予後、および疫学に使用できます。理想的には、このようなバイオマーカーは、血液や血清などの非侵襲的に収集された生体液で分析できます。^[5]

バイオマーカー研究を臨床の場に応用するには多くの課題がありますが、遺伝子やタンパク質に基づくバイオマーカーの多くは、すでに患者ケアのどこかの時点で使用されています。その中には、AFP（肝臓がん）、BCR-ABL（慢性骨髄性白血病）、BRCA1 / BRCA2（乳がん/卵巣がん）、BRAF V600E（黒色腫/大腸がん） 、CA-125（卵巣がん）、CA19.9（膵臓がん）、CEA（大腸がん）、EGFR（非小細胞肺がん）、HER-2（乳がん）、KIT（消化管間質腫瘍）、PSA（前立腺特異抗原）（前立腺がん）、S100（黒色腫）などがあります。^{[6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]}選択反応モニタリング（SRM）によって検出された変異タンパク質自体は、既存の腫瘍からのみ発生するため、がんの最も特異的なバイオマーカーであると報告されている。^[16]検査によって早期に発見されれば、がんの約40％は治癒可能である。^[17]

バイオマーカーの定義は組織や出版物によって異なります。多くの医学分野では、バイオマーカーは血液や尿で識別または測定可能なタンパク質に限定されています。ただし、この用語は、定量化または測定できるあらゆる分子、生化学、生理学、解剖学の特性をカバーするために使用されることがよくあります。

特に、国立がん研究所（NCI）はバイオマーカーを次のように定義しています。「血液、その他の体液、または組織に含まれる生物学的分子で、正常または異常なプロセス、または状態や病気の兆候を示すもの。バイオマーカーは、体が病気や状態の治療にどの程度反応するかを確認するために使用されることがあります。分子マーカーやシグネチャー分子とも呼ばれます。」[ 18 ^]

がん研究と医学において、バイオマーカーは主に3つの方法で使用されています。^[19]

1. がんの早期発見など、病気の診断に役立てる（診断）
2. 治療を行わない場合の患者の生存能力を判断する場合など、病状の進行度を予測する（予後）
3. 患者が治療にどの程度反応するかを予測する（予測的）

がんバイオマーカー、特に遺伝子変異やエピジェネティックな変化に関連するものは、個人が特定の種類のがんにかかりやすい時期を判断する定量的な方法を提供することが多い。潜在的に予測的ながんバイオマーカーの注目すべき例としては、大腸がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんの遺伝子KRAS、p53、EGFR、erbB2の変異、乳がんと卵巣がんの遺伝子BRCA1とBRCA2の変異、脳腫瘍の腫瘍抑制遺伝子p16、CDKN2B、p14ARFの異常なメチル化、子宮頸がんのMYOD1、CDH1、CDH13の過剰メチル化、口腔がんのp16、p14、RB1の過剰メチル化などがある。^[20]

がんバイオマーカーは、特定の診断を確立するのにも役立ちます。これは、腫瘍が原発性か転移性かを判定する必要がある場合に特に当てはまります。この区別をするために、研究者は原発性腫瘍部位にある細胞に見られる染色体変化を二次性腫瘍部位にある細胞と比較することができます。変化が一致した場合、二次性腫瘍は転移性であると特定できますが、変化が異なる場合は、二次性腫瘍は別の原発性腫瘍であると特定できます。^[21]たとえば、腫瘍のある人は、アポトーシスを経た腫瘍細胞のために、循環腫瘍DNA（ctDNA）のレベルが高いです。^[22]この腫瘍マーカーは、血液、唾液、または尿で検出できます。^[17]次世代シーケンシング研究によって観察された腫瘍の高い分子的異質性を考慮して、早期がん診断に効果的なバイオマーカーを特定できる可能性が最近疑問視されています。^[23]

がん医療におけるバイオマーカーのもう一つの用途は、個人ががんと診断された後に行われる疾患の予後判定です。ここでバイオマーカーは、特定されたがんの悪性度や特定の治療に反応する可能性を判断するのに役立ちます。これは、部分的には、特定のバイオマーカーを示す腫瘍が、そのバイオマーカーの発現または存在に結びついた治療に反応する可能性があるためです。このような予後バイオマーカーの例には、より悪性度の強い多発性骨髄腫に関連するマーカーであるメタロペプチダーゼ阻害剤1（TIMP1）レベルの上昇、^{[24]乳がん患者の全生存率の向上に関連するマーカーである}エストロゲン受容体（ER）および/またはプロゲステロン受容体（PR）の発現の上昇、^{[25] [26]乳がんが}トラスツズマブ治療に反応する可能性が高いことを示すマーカーであるHER2/neu遺伝子増幅などがあります。^{[27] [28]}消化管間質腫瘍（GIST）を示すマーカーであるプロトオンコジーンc-KITのエクソン11の変異はイマチニブ治療に反応する可能性が高い。^{[29] [30]患者の}非小細胞肺癌（NSCLC）を示すマーカーであるEGFR1のチロシンキナーゼドメインの変異はゲフィチニブまたはエルロチニブ治療に反応する可能性が高い。^{[31] [32]}

がんバイオマーカーは、特定の人のがんに対する最も効果的な治療法を決定するためにも使用できます。^[33]各人の遺伝子構成が異なるため、一部の人々は薬物の代謝や化学構造の変化が異なります。場合によっては、特定の薬物の代謝が低下すると、体内に高レベルの薬物が蓄積する危険な状態になる可能性があります。そのため、特定のがん治療における薬物投与量の決定では、このようなバイオマーカーのスクリーニングが役立ちます。例としては、チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMPT）酵素をコードする遺伝子があります。^{[34] TPMT遺伝子に変異がある人は、}白血病治療薬であるメルカプトプリンを大量に代謝することができず、そのような患者の白血球数が致命的に低下する可能性があります。したがって、TPMT変異のある患者には、安全性を考慮して、メルカプトプリンの投与量を減らすことが推奨されます。^[35]

がんバイオマーカーは、治療が長期にわたってどの程度効いているかをモニタリングする上でも有用であることが示されています。腫瘍の状態をモニタリングするためのCTやMRIなどの画像ベースの検査は現在非常にコストがかかるため、成功したバイオマーカーは患者ケアのコストを大幅に削減する可能性があるため、この特定の分野で多くの研究が行われています。^[36]

大きな注目を集めているバイオマーカーの1つは、悪性黒色腫の反応をモニタリングするためのタンパク質バイオマーカーS100-ベータです。このような黒色腫では、皮膚の色素を作る細胞であるメラノサイトが、がん細胞の数に応じてタンパク質S100-ベータを高濃度で産生します。したがって、治療への反応は、そのような個人の血液中のS100-ベータのレベルの低下と関連しています。^{[37] [38]}

同様に、追加の実験室研究では、アポトーシスを起こしている腫瘍細胞がシトクロムc、ヌクレオソーム、切断されたサイトケラチン-18、E-カドヘリンなどの細胞成分を放出できることが示されています。研究では、これらの高分子やその他の分子が癌治療中に循環していることが判明しており、治療を監視するための臨床指標の潜在的な情報源となっています。^[36]

がんバイオマーカーは、がんの再発を予測または監視する上でも価値を提供することができます。乳がんの再発の可能性を予測するために使用される検査の 1 つに、Oncotype DX® 検査があります。この検査は、ホルモン療法を受ける、早期段階(ステージ I または II)、リンパ節陰性、エストロゲン受容体陽性 (ER+) の浸潤性乳がんの女性を対象としています。Oncotype DX は、腫瘍生検中に採取された細胞内の 21 個の遺伝子パネルを調べます。検査の結果は、10 年後の再発の可能性を示す再発スコアの形で示されます。^{[39] [40]}

バイオマーカーは、がん治療での使用に加えて、がん治療薬の発見プロセス全体でよく使用されます。たとえば、1960年代に研究者は、慢性骨髄性白血病患者の大多数が、フィラデルフィア染色体と呼ばれる9番染色体と22番染色体に特定の遺伝子異常を持っていることを発見しました。これら2つの染色体が結合すると、 BCR-ABLと呼ばれるがんを引き起こす遺伝子が作成されます。このような患者では、この遺伝子が白血病のすべての生理学的症状の主要開始点として機能します。長年、BCR-ABLは、白血病の特定のサブタイプを分類するためのバイオマーカーとしてのみ使用されていました。しかし、薬剤開発者は最終的に、このタンパク質を効果的に阻害し、フィラデルフィア染色体を含む細胞の生産を大幅に減少させる強力な薬剤であるイマチニブを開発することができました。 [ ^{41] [42]}

バイオマーカーの応用で有望なもう 1 つの分野は、代替エンドポイントの分野です。この応用では、バイオマーカーは、がんの進行と生存に対する薬剤の効果の代わりとして機能します。理想的には、検証済みのバイオマーカーを使用することで、患者が腫瘍生検や長期の臨床試験を受けずに、新薬が効くかどうかを判定できるようになります。現在の標準治療では、薬剤の有効性を判断する基準は、ヒトのがんの進行を抑制したかどうか、そして最終的には生存期間を延長したかどうかを確認することです。ただし、臨床試験に持ち込む前に開発パイプラインから失敗した薬剤を排除できれば、バイオマーカー代替が成功すれば、時間、労力、費用を大幅に節約できます。

代替エンドポイントバイオマーカーの理想的な特性としては、以下のものがある: ^{[43] [44]}

• バイオマーカーは癌を引き起こすプロセスに関与しているはずである
• バイオマーカーの変化は病気の変化と相関するはずである
• バイオマーカーのレベルは、簡単にかつ確実に測定できるほど高くなければならない。
• バイオマーカーのレベルまたは存在は、正常組織、癌組織、および前癌組織を容易に区別できるはずである。
• がんの効果的な治療はバイオマーカーのレベルを変えるはずである
• バイオマーカーのレベルは、自発的に変化したり、癌の治療の成功とは関係のない他の要因に反応して変化したりしてはならない。

代替マーカーとして特に注目されている2つの領域は、循環腫瘍細胞（CTC）^{[45] [46]}と循環miRNA ^{[47] [48]}です。これらのマーカーは両方とも血液中に存在する腫瘍細胞の数と関連しており、腫瘍の進行と転移の代替となることが期待されています。しかし、血液中のCTCとmiRNAの濃度を濃縮、識別、測定することが難しいことが、これらのマーカーの採用に対する大きな障壁となっています。臨床ケアへの応用には、新しい技術と研究が必要になると思われます。^{[49] [50] [51]}

バイオマーカーのその他の例:

• 癌で失われる腫瘍抑制因子
  • 例: BRCA1、BRCA2
• RNA
  • 例: mRNA、マイクロRNA ^[69]
• 体液または組織に含まれるタンパク質。
  • 例：前立腺特異抗原、CA-125
• がん抗原に対する抗体
  • 例：メルケル細胞ポリオーマウイルス^[70]
• DNA
  • 例：循環腫瘍DNA（ctDNA）^[17]

すべてのがんバイオマーカーががんの種類に特有である必要はありません。循環器系で見つかる一部のバイオマーカーは、体内の細胞の異常な増殖を判定するために使用できます。これらのすべての種類のバイオマーカーは、診断血液検査によって特定できます。これが、定期的に健康診断を受ける主な理由の 1 つです。定期的に検査を受けることで、がんなどの多くの健康問題を早期に発見し、多くの死を防ぐことができます。

好中球とリンパ球の比率は、多くの癌の非特異的な決定因子であることが示されています。この比率は、悪性腫瘍の存在下で高くなることが示されている炎症反応に関与する免疫系の2つの要素の活性に焦点を当てています。^[71]さらに、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）は、細胞の増殖に関与するタンパク質です。残念ながら、腫瘍の存在下では非常に活発であることが示されており、悪性細胞の増殖速度を速める可能性があるという結論につながっています。^[72]研究では、抗bFGF抗体が多くの起源の腫瘍の治療に使用できることが示されています。^[72]さらに、インスリン様成長因子（IGF-R）は細胞の増殖と成長に関与しています。何らかの欠陥によるプログラムされた細胞死であるアポトーシスの阻害に関与している可能性があります。^[73]このため、乳がん、前立腺がん、肺がん、大腸がんなどのがんがある場合、IGF-Rのレベルが上昇する可能性があります。^[74]

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