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| ＣＭＡＨＰ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CMAHP、CMAH、CSAH、シチジンモノホスホ-N-アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ、擬遺伝子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | MGI : 103227; GeneCards : CMAHP; OMA :CMAHP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シチジン一リン酸-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素（Cmah）は、 CMAH遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7]ほとんどの哺乳類では、この酵素はN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）を水酸化して、 N-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）を生成する。[6] Neu5AcとNeu5Gcは、特にシアロ糖タンパク質（シアリン酸ファミリーの一部）のグリコカリックスを構成する哺乳類のグリカンである。[8]ヒトにおけるCMAH相当物は擬似遺伝子（CMAHP）である。[ 9 ]正常なヒト組織ではNeu5Gcは検出されない。[6]この欠損は、脳成長の促進やヒト免疫システムによる自己認識の改善など、ヒトに対していくつかの提案された影響を持つ。[10] [11]赤肉や乳製品に含まれるNeu5Gcがヒトの組織に取り込まれることは、 2型糖尿病や慢性炎症などの慢性疾患と関連していることが分かっています。[12] [13]
発見
Neu5AcからNeu5Gcへの生合成経路は1988年にShawとSchauerによって発見され、 [14] Neu5Gc、Neu5Ac、CMAHPのタンパク質とDNA配列は1998年にIrieらによって記述されました。[ 6 ]
進化
ゲノム解析によると、CMAH遺伝子は後口動物、一部の単細胞藻類、および一部の細菌にのみ存在することが示されている。[15] CMAHの近縁種は、ホヤ類、多くの魚類、アホロートル、ほとんどの爬虫類、およびすべての鳥類を含む他の多くの後口動物系統では失われている。[15]哺乳類では、新世界ザル、ヨーロッパハリネズミ、フェレット、一部のコウモリ、マッコウクジラ、およびカモノハシでこの遺伝子が欠損しているか機能しない。[15]機能的なCMAH遺伝子を欠くこれらの動物はNeu5Gcを発現しない。[15]
ヒトに Neu5Gc が存在しないのは、ヒト遺伝子CMAHのエクソンの92 bp が欠失しているためである[6] 。マウス、ブタ、チンパンジーのCMAHをコードする配列はcDNAクローニング技術を使用して調査され、非常に類似していることが判明した。[15]しかし、相同なヒト cDNA は、5' 領域の 92 bp が欠失しているため、これらの cDNA と異なる。[15]マウス水酸化酵素遺伝子のエクソン 5 に対応するこの欠失は、ヒトのポリペプチド鎖のフレームシフト変異と早期終結を引き起こす。[6] Neu5Gc は、ヒト水酸化酵素mRNAの短縮バージョンが活性酵素をコードできないため、ヒト組織では検出されないと思われる。 [14]
この遺伝子を不活性化した欠失は、人類がアフリカの類人猿から分岐した後、およそ320万年前に発生し、すぐに人類集団に定着した。[ 10] この擬似遺伝子のヒトにおける系統は、290万年前に遡るアフリカでのもう一つの深い分岐と、その後の複雑な歴史を示している。[10]
性選択は、ヒトにおける非機能性CMAHの固定に寄与した可能性がある。[16]この仮説はマウスで検証されており、非機能性CMAHを持つメスは、抗Neu5Gc抗体がメスの生殖管に移動してNeu5Gc陽性精子を破壊するため、機能性CMAHを持つオスと生殖不適合性を示した。[16]
他の哺乳類における機能
Neu5AcやNeu5Gcなどのシアル酸は、リガンド-受容体、細胞-細胞、細胞-病原体相互作用に関与する複合糖質の糖鎖の末端成分である。 [5] Neu5Gcは、マウスにおいてタンパク質代謝、シグナル伝達、ほとんどの有機分子の代謝、免疫など、さまざまなプロセスに関与していることが示されている。[8]
猫のAB型血液型
猫の血液型は、猫が持つCMAH対立遺伝子によって決定されるAB血液型システムによって主にカバーされています。大多数のA型は劣勢のB型よりも優勢であるように見えますが、劣勢のB型は一部の品種でのみ高い頻度で見られます。「AB」型は3番目の劣勢対立遺伝子によって表現されるようです。[ 17 ]
ヒトにおける機能
Neu5Gcは正常なヒト組織で発見されており、胎児[11]および癌[18]組織に多量に発見されています。研究は、Neu5Gcが優れた癌細胞マーカーである可能性があることを示唆しています。 [18] Neu5Gcは機能的なCMAHによってのみ生成され、これはヒトには存在しないため、研究者はヒトにおけるNeu5Gcの代替源を探してきました。[19]現在の研究では、Neu5Gcは赤身の肉や乳製品の摂取を通じてヒトの組織に組み込まれることが示されている。[19] [12]この組み込みプロセスには、マクロピノサイトーシス、リソソームへの送達、およびシアリントランスポーターを介した遊離Neu5Gcの細胞質への輸出が含まれます。 [19] [13]
Neu5Gc は Neu5Ac と酸素が 1 つだけ異なるため、ヒトの生化学的経路では天然のシアリン酸のように扱われます。[13]ただし、免疫システムは同じようには機能しません。すべての人間が、さまざまなスペクトルの抗 Neu5Gc 抗体をさまざまな量で持っています。[12]赤身の肉や乳製品を多く含む食事により Neu5Gc が組織に絶えず取り込まれると、抗 Neu5Gc 抗体が特に血管や中空臓器の内壁に慢性炎症を引き起こします。[12]これらの部位は、アテローム性動脈硬化症や上皮癌がよく発生する場所でもあり、どちらも赤身の肉や乳製品の摂取に関連しており、慢性炎症によって悪化します。[20]赤身の肉の摂取と慢性炎症は、2 型糖尿病や加齢性黄斑変性などの疾患にも関連しているため、Neu5Gc はこれらの疾患の発症にも関連している可能性があります。[12] [13]
最近のデータによると、癌における低酸素状態は、ヒト組織へのNeu5Gcの取り込みに必要なリソソームシアリン酸トランスポーターの発現をアップレギュレーションする可能性があることが示唆されている。[20] [13]さらに、成長因子は増強されたマクロピノサイトーシスを活性化し、Neu5Gcの取り込みを増加させる可能性がある。 [13]研究では、胎児組織も母親の食事源からNeu5Gcを取り込む能力があることが示されており、これがヒト胎児のNeu5Gcレベルの上昇を説明できる可能性がある。[20]
動物由来のさまざまなバイオ医薬品にNeu5Gcが含まれていると、人間の健康に影響を及ぼす可能性があり、現在も研究が進められています。 [12]合併症としては、免疫過敏反応、循環血中のバイオ医薬品の半減期の短縮、免疫複合体の形成、Neu5Gc抗体濃度の上昇、バイオ医薬品ポリペプチドに対する免疫反応性の増強、組織へのNeu5Gcの直接的な負荷などが挙げられます。[20]
人類の進化への影響
CMAHのような擬似遺伝子は、対立遺伝子の固定と人口動態の歴史を研究するために使用することができます。[21] CMAH ハプロタイプ多様性の分析は、鮮新世-更新世の人類の人口動態の歴史を調べるために使用されてきました。[21]
ヒトが類人猿から分岐した後にCMAHの機能を失ったことは、ヒトの発達におけるその役割にいくつかの意味合いを持っており、その中には、脳の成長の制約が緩和され、ランニングの持久力が向上したことなどがあり、この2つの特徴はヒトの進化に重要だと考えられている。 [10] [22]ほとんどの哺乳類では、脳内でのCMAHの 発現は低下しており、マウスでは実験的にCMAHを上昇させると致命的となる。[10]マウスでの実験的なCMAHの喪失はランニングの持久力を高め、筋肉疲労を軽減し、これは遺伝子が固定されていた祖先ホモにとって有益だった可能性がある。 [22]
病原性への影響
ヒトにおけるNeu5Gcの喪失は、一般病原体に対する耐性とヒト特異的病原体の病原性の増加に寄与している可能性がある。 [23]宿主のシアリン酸を利用して胃腸反応を引き起こすヒト特異的コレラは、Neu5Acを優先的に使用し、Neu5Gcによって阻害される。[23]
CMAHの非機能化により、シアリン酸の多様性が減少し、ヒトは一部のウイルスに対してより感受性が高くなった。 [11]細胞に入る前に Neu5Ac に結合するウイルスは、Neu5Ac の高密度によって増強されるが、ヒトの細胞膜上に他のシアリン酸が存在していれば、この密度は減少するはずである。[11]たとえば、ヒトにおける最も重篤なマラリアである熱帯熱マラリア原虫は、赤血球の膜上の Neu5Ac に結合します。[11] [20]これらの悪影響とは対照的に、CMAH を失うことは、家畜に下痢性疾患を引き起こすウイルス[11] 、大腸菌K99、伝染性胃腸炎コロナウイルス(TGEV) [ 20] 、およびサルウイルス 40 (SV40) [20]など、Neu5Gc を標的とするあらゆるウイルスからヒトを実際に保護するはずである。
参考文献
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