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| ＭＳＮ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | MSTN、GDF8、MSLHP、ミオスタチン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601788; MGI : 95691;ホモロジーン：3850;ジーンカード：MSTN; OMA :MSTN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミオスタチン（成長分化因子8、略してGDF8とも呼ばれる）は、ヒトではMSTN遺伝子によってコードされるタンパク質である。[6]ミオスタチンは、筋細胞によって産生・放出され、筋細胞に作用して筋肉の成長を阻害するミオカインである。 [7]ミオスタチンは、 TGFベータタンパク質ファミリーの一員である分泌型成長分化因子である。[8] [9]
ミオスタチンは骨格筋で組み立てられ、生成されてから血流に放出されます。[10]ミオスタチンの効果に関するデータのほとんどは、マウスで行われた研究から得られています。[11]
ミオスタチンを欠く動物、またはミオスタチンの活性を阻害する物質で処理された動物は、筋肉量が著しく増加しています。さらに、ミオスタチン遺伝子の両方のコピーに変異がある個体（一般には「ヘラクレス遺伝子」と呼ばれていますが、これは不正確です）は、筋肉量が著しく増加し、正常よりも強くなっています。ミオスタチンの研究は、筋ジストロフィーなどの筋肉消耗性疾患の治療に応用できる可能性があると期待されています。[12]
ミオスタチンに関しては、「ミオスタチンが低い状態で筋肉量を増やし維持するには費用がかかる」という迷信があります。これは真実ではありません。食事摂取量と身体活動がそれに応じて増加しなければ、ミオスタチンを完全に抑制した場合でも、つまり同じ身体活動と食事で同じエネルギー消費量を維持した場合でも、筋肉量の大幅な増加は起こりません。
発見と配列決定
ミオスタチンをコードする遺伝子は、1997年に遺伝学者のセジン・リーとアレクサンドラ・マクフェロンによって発見され、彼らはこの遺伝子を欠き、通常のマウスの約2倍の筋肉を持つノックアウトマウスを生み出しました。 [13]これらのマウスはその後「マイティマウス」と名付けられました。
さまざまな種類のミオスタチンの自然発生的な欠乏症が、一部の牛、 [14]、羊、[15]、 ウィペット、[16]、および人間[17]の品種で確認されています。いずれの場合も、その結果は筋肉量の劇的な増加です。
構造と作用機序
ヒトミオスタチンは2つの同一のサブユニットから成り、各サブユニットは109（NCBIデータベースによるとヒトミオスタチンは375残基長）のアミノ酸残基から成る[全長遺伝子は375AAのプレプロタンパク質をコードし、これがタンパク質分解によって短い活性型に処理されることに注意]。[18] [19]その総分子量は25.0 kDaである。このタンパク質は、プロテアーゼが分子のNH2末端、つまり「プロドメイン」部分を切断し、活性COOH末端二量体を生成するまで不活性である。ミオスタチンはアクチビンII型受容体に結合し、その結果、共受容体Alk-3またはAlk-4のいずれかがリクルートされる 。この共受容体は次に、筋肉内で細胞シグナル伝達カスケードを開始し、これにはSMADファミリーの転写因子SMAD2およびSMAD3の活性化が含まれる。ミオスタチンは筋芽細胞に適用すると、その増殖を抑制し、分化を開始するか静止状態を刺激します。
成熟した筋肉では、ミオスタチンは、筋肉肥大を引き起こすのに十分なキナーゼであるAktを阻害します。これは、部分的にはタンパク質合成の活性化を通じて、筋肉タンパク質の分解を制御するタンパク質であるユビキチンリガーゼの産生を刺激することによって行われます。しかし、Aktは、ミオスタチン阻害によって媒介される、観察される筋肥大効果のすべてに関与しているわけではありません。[20]したがって、ミオスタチンは、Akt誘導タンパク質合成の阻害と、ユビキチン制御タンパク質分解の刺激という2つの方法で作用します。
生物学的利点
多くの哺乳類や鳥類はミオスタチンを生成しており、この能力が選択されたことを示しています。過剰な筋肉量がある場合（適切な食事と運動をしても）、長時間高速で動くにはより多くのエネルギーが必要になるため、速度と持久力に悪影響を与える可能性があります。また、心臓に余分な負担がかかり、健康と寿命が損なわれる可能性があります。
動物への影響
突然変異
ミオスタチンの変異は、生物が生産できる筋肉量に影響を与えるだけでなく、さまざまな種の他の表現型にもさまざまな影響を与えます。[21]たとえば、ミオスタチン産生を阻害する変異を持つベルギーブルー牛は、筋肉量が劇的に増加しますが、難産にもつながります。 [21]人間やウィペット犬など、ミオスタチン欠乏変異を持つ他の種では、分娩が困難になることはありません。[11 ]
二重筋牛
1997年にミオスタチンをコードする遺伝子が発見された後、いくつかの研究室が2種類の牛、ベルジャンブルーとピエモンテーゼのミオスタチン遺伝子のヌクレオチド配列をクローン化し、確立した。彼らはミオスタチン遺伝子の変異（各品種でさまざまな変異）を発見し、それが何らかの形で機能的なミオスタチンの欠如につながった。[13] [14] [22]ミオスタチン遺伝子が損傷したマウスとは異なり、これらの牛の品種では、筋肉細胞は大きくなるのではなく増殖する。人々はこれらの牛の品種を「二重筋肉」と表現するが、すべての筋肉の合計増加率は40％以下である。[14] [23] [24]
ミオスタチンを欠く動物や、ミオスタチンの受容体への結合を阻害するフォリスタチンなどの物質を投与された動物は、筋肉が著しく大きくなります。したがって、ミオスタチンの減少は畜産業に利益をもたらす可能性があり、ミオスタチンレベルが20％減少しただけでも筋肉の発達に大きな影響を与える可能性があります。[25]
しかし、ミオスタチン欠損のホモ接合体として開発された動物の品種は、異常に重くてかさばった子孫のために繁殖上の問題があり、優れた収穫量を得るためには特別なケアとより高価な食事が必要です。これはミオスタチン欠損品種の経済に悪影響を及ぼし、通常は明らかな利点を提供しないレベルまで達しています。肥大肉（ピエモンテ牛など）は、その高い嗜好性と柔らかさから専門市場で地位を確立していますが、少なくとも純血種のミオスタチン欠損株については、費用と（特に牛の場合）獣医の監督の必要性により、バルク市場では不利な立場にあります。[26]
ウィペット
ウィペットは、 2塩基対の欠失を伴うミオスタチンの変異を持つ可能性があり、その結果、短縮され、おそらく不活性なミオスタチンタンパク質が生じます。
ホモ接合欠失を持つ動物は、頭が広く、出っ歯が顕著で、足が短く、尾が太いという珍しい体型をしており、飼育者の間では「ブル・ウィペット」と呼ばれている。筋肉質ではあるものの、他のウィペットに比べて走る能力は劣る。しかし、この変異がヘテロ接合であるウィペットは、トップクラスのレースで著しく多く見られる。[16] 2015年、科学者はCRISPR/Cas9を使用して、ビーグル犬に「ブル・ウィペット」に見られるのと同じホモ接合欠失をもたらした。[27] [28]
マウス
ミオスタチンを大量に産生するマウスは、通常のマウスと比較して骨格筋と体脂肪が著しく減少している。[10]比較すると、ミオスタチン産生レベルが低下したマウスは、筋肉量が多く、脂肪組織が少なく、野生型マウスの2倍の大きさであった。[10]
ウサギとヤギ
2016年、CRISPR/Cas9システムを使用して、ミオスタチン遺伝子の機能的なコピーを持たないウサギとヤギの遺伝子操作が行われた。[29] どちらの場合も、結果として得られた動物は著しく筋肉質になった。しかし、ミオスタチンのないウサギは舌が肥大し、死産率が高く、寿命が短くなることも示された。
豚
韓国と中国の共同研究チームは、牛と同様に「二重筋肉」の豚を作製し、食肉市場向けの安価な品種を目指している。[30]他の哺乳類と同様に、大きすぎるために出産が困難になるなど、同様の健康上の問題が発生している。[30]
魚
ミオスタチンを阻害したマダイは、同じ量の餌で自然の平均サイズの1.2倍に成長し、日本では新興企業によって食品として販売されている。 [31] [32] [33]
臨床的意義
突然変異
ミオスタチン変異体の変異を検出する技術が開発されている。[34]機能的なミオスタチンの産生を減少させる変異は、筋肉組織の過剰増殖につながる。ミオスタチン関連の筋肥大は、不完全な常染色体優性遺伝パターンを示す。各細胞内のMSTN遺伝子の両方のコピーに変異を持つ人（ホモ接合体）は、筋肉量と筋力が著しく増加している。各細胞内のMSTN遺伝子の1つのコピーに変異を持つ人（ヘテロ接合体）は、筋肉量が増加しているが、その程度は小さい。[要出典]
人間の場合
2004年、ドイツの少年がミオスタチン産生遺伝子の両方のコピーに変異があると診断され、同年代の少年よりもかなり強い体格となった。彼の母親は遺伝子の片方のコピーに変異があった。[17] [35] [36]
2005年に生まれたアメリカ人の男児も臨床的に同様の症状と診断されたが、原因は多少異なっていた。 [37]彼の体は正常なレベルの機能的ミオスタチンを産生するが、同年代のほとんどの人よりも強く筋肉質であるため、ミオスタチン受容体の欠陥により、彼の筋肉細胞がミオスタチンに正常に反応できないと考えられている。彼はテレビ番組「世界最強の幼児」に出演した。[38]
治療の可能性
ミオスタチンとミオスタチン遺伝子のさらなる研究は、筋ジストロフィーの治療につながる可能性があります。[12] [39]ミオスタチンを阻害する物質を導入するというアイデアです。ミオスタチンに特異的なモノクローナル抗体は、マウス[40]とサル[25]の筋肉量を増加させます。
正常なマウスに、通常は細胞に付着してミオスタチンに結合する分子である可溶性アクチビンタイプIIB受容体を2週間投与すると、筋肉量が大幅に増加する（最大60%）。 [41]ミオスタチンが可溶性アクチビン受容体に結合すると、細胞に結合した受容体との相互作用が妨げられると考えられている。[要出典] 2020年9月、科学者らは、アクチビンA/ミオスタチン阻害剤ACVR2Bを介してアクチビンタイプ2受容体（シグナル伝達タンパク質ミオスタチンおよびアクチビンA）を抑制すると（2010年代初頭にACE-031の形でヒトで予備試験された[42] [43]） 、マウスの筋肉と骨の両方の減少を防ぐことができると報告した。マウスは国際宇宙ステーションに送られ、ミオスタチン遺伝子の標的削除を目的とした遺伝子工学により、微小重力下で筋肉量を野生型の約2倍にほぼ維持することができた。[44] [45]早期老化の兆候が現れる前に可溶性アクチビン受容体IIB型を早老性マウスに 投与すると、筋肉の減少を防ぎ、他の臓器の老化関連兆候を遅らせる効果があるようです。 [46]
筋ジストロフィーの長期治療にミオスタチン阻害剤を使用するのが有益かどうかは不明である。筋幹細胞の枯渇が後に病気を悪化させる可能性があるからである。2012年現在[update]、ヒト用のミオスタチン阻害剤は市場に出回っていない。ミオスタチンを中和するように遺伝子操作された抗体、スタムルマブは製薬会社ワイエスによって開発されていたが[47]、現在は開発されていない。[48]そのような薬を手に入れたい一部のアスリートは、偽の「ミオスタチンブロッカー」が販売されているインターネットに目を向ける。 [25]
抵抗運動とクレアチン補給はミオスタチンレベルのさらなる低下につながる。[49]
ミオスタチンレベルは、コレステロール結合siRNA遺伝子ノックダウンを使用して一時的に低下させることができる。[50]
運動用途
ミオスタチンの阻害は筋肥大につながる。ミオスタチン阻害剤は運動能力を向上させることができるため、スポーツの分野でこれらの阻害剤が乱用されるのではないかと懸念されている。[51]しかし、マウスの研究では、ミオスタチン阻害は個々の筋繊維の強度を直接高めないことが示唆されている。[52]ミオスタチン阻害剤は、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）によって明確に禁止されている。[53] 2012年8月12日のNPRとのインタビューで、カーロン・コルカーは「ミオスタチン阻害剤が登場すれば、乱用されるだろう。私にはそのことに疑問の余地はない」と述べた。[54]
ミオスタチンに対するライフスタイルの影響
ミオスタチンの発現は身体的に活動的な人では減少しますが、肥満は循環血漿だけでなくミオスタチンのレベルが高いことにも関連しています。[10]
効果
骨の形成について
ミオスタチンは筋肉の成長を阻害する能力があるため、骨への負荷を減らして間接的に骨形成を阻害する可能性があります。[55] [56]ミオスタチンは骨形成に直接的なシグナル伝達効果があり[57]、また骨分解にも影響を及ぼします。[58] [56] ミオスタチンのノックダウンは、関節リウマチをモデルにしたマウスで破骨細胞（骨組織の分解を担う多核細胞）の形成を減少させることが示されています。[58]関節リウマチは自己免疫疾患であり、他の影響の中でも、罹患関節の骨組織の分解につながります。 しかし、ミオスタチンは、マクロファージから成熟した破骨細胞を形成するのに単独で十分ではなく、促進剤にすぎないことが示されています。
ミオスタチンの発現は骨折部位の周囲で増加する。骨折部位でのミオスタチンの抑制は骨粗鬆症および骨全体のサイズの増加につながり、ミオスタチンの骨形成阻害効果をさらに裏付ける。2015 年の Berno Dankbar らによる研究[58]では、ミオスタチン欠乏により骨折部位の周囲の炎症が著しく減少することがわかった。ミオスタチンは破骨細胞マクロファージの受容体に結合し、シグナル伝達カスケードを引き起こすことで破骨細胞形成に影響を与える。下流のシグナル伝達カスケードは、RANKL 依存性インテグリン αvβ3、DC-STAMP、カルシトニン受容体、および NFATc1 (R-Smad2 および ALK4 または ALK5 とともにシグナル伝達カスケードを開始する最初の細胞内複合体の一部) の発現を高める。[58] [56]
骨組織の劣化を特徴とする別の疾患である骨粗鬆症と、加齢に伴う筋肉量と質の低下であるサルコペニアとの関連も見つかっている。[56]この関連が直接的な調節の結果なのか、筋肉量による二次的な影響なのかは不明である。
マウスでは、出生前の環境におけるミオスタチンの濃度と子孫の骨の強度との間に関連があり、骨形成不全症（骨がもろい病気）の影響を部分的に打ち消すことが発見された。[59]骨形成不全症は、異常なI型コラーゲンの生成を引き起こす突然変異による。ミオスタチンに欠陥のあるマウスは、ミオスタチンのC末端領域をコードする配列をネオマイシンカセットに置き換えて、タンパク質を機能しないようにすることで作成された。異常なI型コラーゲンを持つマウスとノックアウトミオスタチンを持つマウスを交配することで、子孫は他の骨形成不全症のマウスと比較して、大腿骨の「ねじり極限強度が15％、引張強度が29％、破壊エネルギーが24％増加」し、ミオスタチンの減少が骨の強度と形成にプラスの影響を与えることが示された。[60]
心の中で
ミオスタチンは心筋細胞で非常に低いレベルで発現している。[61] [62]胎児マウスと成体マウスの両方の心筋細胞でその存在が確認されているが、 [63]その生理学的機能は不明である。[62]しかし、胎児心筋ミオスタチンが初期の心臓の発達に役割を果たしている可能性が示唆されている。[63]
ミオスタチンは、潜在性TGF-β結合タンパク質3（LTBP3）によって不活性に保たれた前駆タンパク質であるプロミオスタチンとして産生される。 [61]病的な心臓ストレスは、フーリン転換酵素によるN末端切断を促進し、生物学的に活性なC末端フラグメントを生成する。成熟したミオスタチンは、その後、BMP-1およびトロイドメタロプロテアーゼによるタンパク質分解切断を介して潜在性複合体から分離される。[61]遊離ミオスタチンは、その受容体であるActRIIBに結合し、SMAD2/3のリン酸化を増加させることができる。[61]後者はSMAD4とヘテロマー複合体を生成し、ミオスタチンの心筋細胞核への移行を誘導して転写因子の活性を調節する。[64]筋肉クレアチニンキナーゼプロモーターを操作すると、ミオスタチンの発現を調節することができるが、これまでのところ雄マウスでのみ観察されている。[61] [62]
ミオスタチンは細胞周期の進行を操作することで心筋細胞の増殖と分化を阻害する可能性がある。 [63]この議論は、増殖中の胎児心筋細胞ではミオスタチンmRNAの発現が乏しいという事実によって裏付けられている。[61] [64] 試験管内研究では、ミオスタチンがSMAD2のリン酸化を促進して心筋細胞の増殖を阻害することが示されている。さらに、ミオスタチンはサイクリン依存性キナーゼ複合体2（CDK2）のレベルを低下させ、 p21のレベルを上昇させることで、細胞周期のG1期からS期への移行を直接防ぐことが示された。[64]
心筋細胞の成長は、ミオスタチンによるタンパク質キナーゼp38とセリン-スレオニンタンパク質キナーゼAktの阻害によっても妨げられる可能性があり、これらは通常、心筋細胞の肥大を促進します。[65]しかし、ミオスタチン活性の増加は、心臓ミオスタチンが全身の筋萎縮を引き起こす圧力ストレスモデルなど、特定の刺激に反応してのみ発生します。 [ 61 ] [ 65 ]
生理学的には、心筋から血清中に分泌される心筋ミオスタチンの量はごくわずかで、筋肉の成長への影響は限られている。[62]しかし、心筋ミオスタチンが増加すると血清濃度が上昇し、骨格筋の萎縮を引き起こす可能性がある。[61] [62]心臓ストレスを増大させ心不全を促進する病理学的状態は、心臓内の心筋ミオスタチンmRNAとタンパク質レベルの上昇を引き起こす可能性がある。[61] [62]虚血性または拡張型心筋症では、左心室内でミオスタチンmRNAレベルの上昇が検出されている。[61] [66]
TGF-βファミリーの一員として、ミオスタチンは心筋梗塞後の回復に役割を果たす可能性がある。[62] [63]心臓肥大は、さらなる心筋細胞の成長を制限するための負のフィードバック機構としてミオスタチンの増加を誘発すると仮定されている。 [67] [68]このプロセスには、ミオスタチン遺伝子のプロモーター領域内でのミトゲン活性化プロテインキナーゼとMEF2転写因子の結合が含まれる。慢性心不全中のミオスタチンレベルの上昇は、心臓悪液質を引き起こすことが示されている。[61] [62] [69] JA-16抗体による心臓ミオスタチンの全身阻害は、既存の心不全を伴う実験モデルで全体的な筋肉重量を維持する。[62]
ミオスタチンは心臓内の興奮収縮（EC）カップリングも変化させます。 [70]心臓ミオスタチンの減少は心臓の遠心性肥大を誘発し、ECカップリング中にSRからのCa 2+放出を増強することでβアドレナリン刺激に対する感受性を高めます。また、ミオスタチンノックアウトマウスではホスホランバンのリン酸化が増加し、収縮期に細胞質へのCa 2+放出が増加します。 [61]したがって、心臓ミオスタチンを最小限に抑えると心拍出量が改善される可能性があります。[70]
参照
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外部リンク
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