Loading article…
筋形成とは、特に胚の発育中に骨格筋組織が形成されることです。
筋線維は一般に、前駆 筋芽細胞が融合して筋管と呼ばれる多核線維になることで形成される。胚の初期発達において、筋芽細胞は増殖するか、筋管に分化することができる。生体内でこの選択を制御するものは一般に不明である。細胞培養に置かれた場合、ほとんどの筋芽細胞は、細胞周囲の培地に十分な線維芽細胞増殖因子(FGF) または別の増殖因子が存在すれば増殖する。増殖因子がなくなると、筋芽細胞は分裂を停止し、筋管への最終分化を起こす。筋芽細胞の分化は段階的に進行する。第 1 段階では、細胞周期の終了と特定の遺伝子の発現の開始が伴う。
分化の第二段階では、筋芽細胞同士の整列が行われる。研究では、ラットやニワトリの筋芽細胞でも互いを認識して整列できることが示されており、関与するメカニズムが進化的に保存されていることを示唆している。[1]
3 番目の段階は、実際の細胞融合そのものです。この段階では、カルシウムイオンの存在が重要です。ヒトの融合は、 ADAM12遺伝子によってコード化された一連のメタロプロテアーゼと、その他のさまざまなタンパク質によって促進されます。融合には、細胞膜へのアクチンのリクルートメント、それに続く密着と孔の形成が含まれ、その後、孔は急速に広がります。
この過程で発現する新しい遺伝子とそのタンパク質産物は、多くの研究室で活発に研究されています。これには以下のものが含まれます。
- 筋形成を促進する筋細胞増強因子(MEF)。
- 血清応答因子（SRF）は筋形成において中心的な役割を果たし、横紋筋αアクチン遺伝子の発現に必要である。[2]骨格筋αアクチンの発現もアンドロゲン受容体によって制御されており、ステロイドは筋形成を制御することができる。[3]
- 筋形成調節因子(MRF): MyoD、Myf5、Myf6、および Myogenin。
概要
筋肉の発達、すなわち筋形成にはいくつかの段階（下記参照）があります。[4]各段階にはさまざまな遺伝的因子が関連しており、その欠乏により筋肉の欠陥が生じます。
ステージ
剥離
.jpg/500px-Patient_with_Waardenburg-Klein_syndrome_(1916).jpg)
関連する遺伝的要因: PAX3とc-Met
PAX3 の変異は c-Met の発現の障害を引き起こす可能性があります。このような変異は、側方移動の欠如につながります。
PAX3 は c-Met の転写を媒介し、MyoD 発現の活性化に関与しています。MyoD の機能の 1 つは、衛星細胞の再生能力を促進することです(後述)。[4] PAX3 は一般に、胚発生中に最も高いレベルで発現し、胎児期にはより低いレベルで発現します。PAX3 は、移動する下軸細胞および真皮筋節細胞で発現しますが、顔面筋の発達中にはまったく発現しません。[4] Pax3 の変異は、ワールデンブルグ症候群I および III や頭蓋顔面難聴手症候群など、さまざまな合併症を引き起こす可能性があります。[4]ワールデンブルグ症候群は、腸管および脊椎の先天性疾患、肩甲骨の挙上などの症状を伴うことが最も多いです。各段階にはさまざまな関連する遺伝因子があり、それがないと筋肉の欠陥が生じます。[4]
移住
関連する遺伝的要因: c-Met / HGFおよびLBX1
これらの遺伝的要因の変異は、移動の欠如を引き起こします。
LBX1は前肢背側の筋肉の発達と組織化、および剥離後の背側の筋肉の四肢への移動を担っています。[4] LBX1がなければ、四肢の筋肉は適切に形成されません。研究によると、後肢の筋肉はこの欠失によって深刻な影響を受け、前肢の筋肉では腹側の筋肉の移動の結果として屈筋のみが形成されます。[4]
c-Met は、移動する筋芽細胞の生存と増殖に必要なチロシンキナーゼ受容体です。c-Met が不足すると二次筋形成が阻害され、LBX1 と同様に四肢の筋肉の形成が妨げられます。 [4] c-Met は移動だけでなく、剥離と増殖にも重要な役割を果たすことは明らかです。PAX3 は c-Met の転写に必要です。[4]
増殖
関連する遺伝因子: PAX3、c-Met、Mox2、MSX1、Six、Myf5、およびMyoD
Mox2（MEOX-2とも呼ばれる）は、中胚葉の誘導と領域指定において重要な役割を果たしている。[4] Mox2の機能を損なうと、筋原性前駆細胞の増殖が妨げられ、四肢の筋肉の異常なパターン形成を引き起こす。[5]具体的には、後肢のサイズが著しく縮小し、特定の前肢の筋肉が形成されないことが研究で示されている。[4]
Myf5は、適切な筋芽細胞の増殖に必要です。[4]研究では、マウスの肋間部および傍脊柱部における筋肉の発達は、Myf-5を不活性化することで遅らせることができることが示されています。[4] Myf5は、筋形成において最も早く発現する調節因子遺伝子であると考えられています。Myf-5とMyoDの両方が不活性化されると、骨格筋が完全に欠落します。[4]これらの結果は、筋形成の複雑さと、適切な筋肉の発達における各遺伝因子の重要性をさらに明らかにしています。
決定
関連する遺伝因子： Myf5とMyoD
筋形成決定における最も重要な段階の1つは、筋原細胞が正常に成長するためにMyf5とMyoDの両方が適切に機能することを必要とする。関連する遺伝因子のいずれかの変異は、細胞が非筋肉表現型をとる原因となる。[4]
先に述べたように、Myf5 と MyoD の組み合わせは筋形成の成功に不可欠です。MyoD と Myf5 はどちらも筋原性 bHLH (基本ヘリックスループヘリックス) タンパク質転写因子ファミリーのメンバーです。[6]筋原性 bHLH 転写因子 (MyoD または Myf5 を含む) を作成する細胞は、筋肉細胞として発達することになります。[7]その結果、Myf5 と MyoD を同時に欠失すると、骨格筋形成が完全に欠如します。[7]研究では、MyoD が自身の遺伝子を直接活性化することが示されています。つまり、作成されたタンパク質がmyoD遺伝子に結合し、MyoD タンパク質生成のサイクルが継続されます。[7]一方、Myf5 の発現は、ソニック ヘッジホッグ、Wnt1、および MyoD 自体によって制御されます。 [4] Myf5 の制御における MyoD の役割に注目すると、2 つの遺伝因子の重要な相互関連性が明らかになります。[4]
差別化
関連する遺伝因子: ミオジェニン、Mcf2、Six、MyoD、およびMyf6
これらの関連する遺伝因子の変異は、心筋細胞の発達と成熟を妨げます。
ミオジェニン（Myf4とも呼ばれる）は、筋原性前駆細胞を新しい繊維または既存の繊維に融合させるために必要である。[4]一般的に、ミオジェニンは生物内ですでに発現している遺伝子の発現を増幅することに関係している。ミオジェニンを欠失させると、分化した筋繊維がほぼ完全に失われ、体側壁/腹側壁の骨格筋量が著しく減少する。[4]
Myf-6（ MRF4またはヘルクリンとも呼ばれる）は筋管分化に重要であり、骨格筋に特異的である。[4] Myf-6の変異は、中心核ミオパチーやベッカー型筋ジストロフィーなどの疾患を引き起こす可能性がある。[4]
特定の筋肉の形成
関連する遺伝因子: LBX1および Mox2
特定の筋肉形成において、関連する遺伝因子の変異が特定の筋肉領域に影響を及ぼし始める。Lbx1 は剥離後の背筋の四肢への移動に大きな役割を果たしているため、その変異または欠失は伸筋および後肢筋の欠陥につながる。[4]増殖のセクションで述べたように、Mox2 の欠失または変異は四肢筋の異常なパターン形成を引き起こす。この異常なパターン形成の結果、後肢のサイズが著しく縮小し、前肢筋が完全に欠損する。[4]
衛星細胞
関連する遺伝的要因： PAX7
Pax7の変異は衛星細胞の形成を妨げ、ひいては出生後の筋肉の成長を妨げます。[4]
衛星細胞は静止状態の筋芽細胞で、筋線維筋膜に隣接していると言われています。[4]衛星細胞は筋肉の修復に不可欠ですが、複製能力は非常に限られています。損傷や高い機械的負荷などの刺激によって活性化される衛星細胞は、成体生物の筋肉再生に必要です。[4]さらに、衛星細胞は骨や脂肪に分化する能力もあります。このように、衛星細胞は筋肉の発達だけでなく、成人期を通して筋肉を維持する上で重要な役割を果たしています。[4]
骨格筋
胚発生の過程では、体節の皮筋節および/または筋節に、将来の骨格筋に進化する筋原性前駆細胞が含まれる。[8]皮 筋節および筋節の決定は、T-boxファミリーのメンバーであるtbx6、ripply1、およびmesp-baを含む遺伝子調節ネットワークによって制御される。[9] 骨格筋形成は、筋原性前駆細胞を筋線維に分化させるために、さまざまな遺伝子サブセットの厳密な制御に依存している。基本ヘリックスループヘリックス（bHLH）転写因子、MyoD、Myf5、ミオジェニン、およびMRF4は、その形成に不可欠である。MyoDとMyf5は、筋原性前駆細胞の筋芽細胞への分化を可能にし、続いてミオジェニンが筋芽細胞を筋管に分化させる。[8] MRF4は筋肉特異的プロモーターの転写を阻害するのに重要であり、骨格筋前駆細胞が分化する前に成長し増殖することを可能にします。
体節内の筋細胞の特定を推進するために、いくつかのイベントが発生します。体節の外側と内側の両方の領域では、傍分泌因子が筋節細胞に MyoD タンパク質の生成を誘導し、それによって筋細胞として発達します。[10]結合組織線維芽細胞の転写因子 ( TCF4 ) は、筋形成の調節に関与しています。具体的には、発達する筋線維の種類とその成熟を制御します。[4] TCF4 のレベルが低いと、遅い筋形成と速い筋形成の両方が促進され、全体として筋線維の種類の成熟が促進されます。これにより、胚発生中の筋肉と結合組織との密接な関係が示されます。[11]
筋形成分化の調節は、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ/Akt経路とNotch /Hes経路の2つの経路によって制御されており、これらは協調してMyoD転写を抑制します。[6]フォークヘッドタンパク質のOサブファミリー（FOXO ）は、Notch/Hes結合を安定化させるため、筋形成分化の調節に重要な役割を果たします。研究では、マウスでFOXO1をノックアウトするとMyoD発現が増加し、速筋繊維と遅筋繊維の分布が変化することが示されています。 [6]
筋肉の癒着
一次筋線維は一次筋芽細胞から発生し、遅筋線維に発達する傾向があります。[4]二次筋線維は、神経支配の時期に一次線維の周囲に形成されます。これらの筋線維は二次筋芽細胞から形成され、通常は速筋線維として発達します。最後に、後に形成される筋線維は衛星細胞から発生します。[4]
筋肉の融合に重要な2つの遺伝子は、 Mef2とツイスト転写因子です。研究では、マウスでMef2Cをノックアウトすると、特に融合において、心臓筋と平滑筋の発達に筋肉の欠陥が生じることが示されています。[12] ツイスト遺伝子は筋肉の分化に役割を果たします。
SIX1遺伝子は筋形成における下軸筋の分化に重要な役割を果たしている。この遺伝子を欠損したマウスでは、重度の筋形成不全が体のほとんどの筋肉、特に下軸筋に影響を及ぼした。[13]
筋芽細胞では、脂質ホスファターゼMTM1によって産生されるPtdIns5Pは、PI5P 4-キナーゼαによって急速にPI(4,5)P2に代謝され、細胞膜に蓄積する。この蓄積によりポドソーム様突起の形成が促進され、そこに融合因子Myomakerが局在し、筋芽細胞融合の時空間的制御に重要な役割を果たしている。[14]
タンパク質合成とアクチンの不均一性
筋形成中に生成されるタンパク質には3種類あります。[5] クラスAタンパク質は最も豊富で、筋形成中ずっと合成され続けます。クラスBタンパク質は筋形成中に生成され、発達中ずっと合成され続けます。クラスCタンパク質は発達中の特定の時期に合成されます。また、筋形成中に3つの異なる形態のアクチンが特定されました。
BHLH-Pas転写因子であるSim2は、活性抑制によって転写を阻害し、ニワトリやマウスの胚発生中に腹側肢の筋肉塊で発現が増強される。これは、エンハンサー領域に結合してMyoD転写を抑制することによって達成され、未熟な筋形成を防ぐ。[15]
神経堤細胞におけるDelta1の発現は、Notchシグナル伝達経路を介して体節の筋肉分化に必要である。神経堤細胞におけるこのリガンドの増減は、筋形成の遅延または未熟を引き起こす。[16]
テクニック
選択的スプライシングの重要性は、分化中のC2C12筋芽細胞のマイクロアレイ解析を用いて解明されました。[17]筋形成におけるC2C12分化中に95の選択的スプライシングイベントが発生します。したがって、選択的スプライシングは筋形成に必要です。
システムアプローチ
システムアプローチは筋形成を研究するために使用される方法であり、ハイスループットスクリーニング技術、ゲノムワイド細胞ベースアッセイ、バイオインフォマティクスなどのさまざまな技術を操作して、システムのさまざまな要因を特定します。[8]これは特に骨格筋の発達とその制御ネットワークの特定の調査に使用されています。
ハイスループットシーケンシングとChIPチップ解析を用いたシステムアプローチは、 MyoDやミオジェニンなどの筋形成調節因子の標的、それらの相互関連標的、およびMyoDが筋芽細胞と筋管のエピゲノムを変化させる仕組みを解明する上で不可欠でした。[8]これにより、PAX3が筋形成において重要な役割を果たし、筋形成前駆細胞の生存を確実にしていることも明らかになりました。[8]
このアプローチは、細胞ベースのハイスループットトランスフェクションアッセイと全載in situハイブリダイゼーションを使用し、筋形成調節因子RP58と腱分化遺伝子Mohawkホメオボックスの同定に使用されました。[8]
参考文献
- ^ Yaffe, David; Feldman, Michael (1965). 「異なる遺伝的起源 の筋芽細胞からのハイブリッド多核筋線維の形成」。発達生物学。11 (2): 300–317。doi :10.1016/0012-1606(65)90062-X。PMID 14332576。
- ^ Wei L、Zhou W、Croissant JD、Johansen FE、Prywes R、Balasubramanyam A、Schwartz RJ (1998 年 11 月)。「血清応答因子を介した RhoA シグナル伝達は筋原性分化において必須の役割を果たす」。J Biol Chem . 273 (46): 30287–94. doi : 10.1074/jbc.273.46.30287 . PMID 9804789。
- ^ Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO, Lanz RB, Zoumpourlis VC, Schwartz RJ, et al. (2005). 「血清応答因子を介したアンドロゲン受容体のリクルートメントは筋原性遺伝子の発現を促進する」J Biol Chem . 280 (9): 7786–92. doi : 10.1074/jbc.M413992200 . PMID 15623502.
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad Pestronk, Alan. 「筋形成と筋肉再生」. WU Neuromuscular . ワシントン大学. 2013年3月16日閲覧。
- ^ ab Harovltch, Sharon (1975). 「Drosophila melanogaster の一次細胞培養における筋形成: 発生中のタンパク質合成とアクチンの不均一性」. Cell . 66 (4): 1281–6. doi :10.1016/0092-8674(78)90210-6. PMID 418880. S2CID 10811840.
- ^ abc 北村忠宏;北村有紀;舩橋裕子;ショーバーCJ。カストリヨンDH。コリパラR;デピーニョ RA;キタジュースキー J; Accili D (2007 年 9 月 4 日)。 「Foxo/Notch 経路は筋原性分化と線維タイプの指定を制御します。」臨床研究ジャーナル。117 (9): 2477–2485。土井：10.1172/JCI32054。PMC 1950461。PMID 17717603。
- ^ abc Maroto, M; Reshef R; Münsterberg AE; Koester S; Goulding M; Lassar A B. (1997年4月4日). 「異所性Pax-3は胚中胚葉および神経組織におけるMyoDおよびMyf-5の発現を活性化する」. Cell . 89 (1): 139–148. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80190-7 . PMID 9094722.
- ^ abcdef 伊藤 良明 (2012). 「システムアプローチと骨格筋形成」. International Journal of Genomics . 2012. Hindawi Publishing Organization: 1–7. doi : 10.1155/2012/759407 . PMC 3443578. PMID 22991503 .
- ^ Windner SE、Doris RA、Ferguson CM、Nelson AC、Valentin G、Tan H、Oates AC、Wardle FC、Devoto SH (2015)。「Tbx6、Mesp-b、およびRipply1はゼブラフィッシュの骨格筋形成の開始を制御する」。開発。142 ( 6 ) : 1159–68。doi : 10.1242/dev.113431。PMC 4360180。PMID 25725067。
- ^ Maroto, M; Reshef R; Münsterberg AE; Koester S; Goulding M; Lassar A B. (1997 年 4 月 4 日). 「異所性 Pax-3 は胚中胚葉および神経組織における MyoD および Myf-5 の発現を活性化する」. Cell . 89 (1): 139–148. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80190-7 . PMID 9094722.
- ^ Mathew, Sam J.; Hansen JM; Merrell AJ; Murphy MM; Lawson JA; Hutcheson DA; Hansen MS; Angus-Hill M; Kardon G (2011年1月15日). 「結合組織線維芽細胞とTcf4が筋形成を制御する」.開発. 138 (2): 371–384. doi :10.1242/dev.057463. PMC 3005608. PMID 21177349 .
- ^ Baylies, Mary (2001). 「無脊椎動物の筋形成：筋肉発達の未来を振り返る」Current Opinion in Genetics & Development 66 ( 4): 1281–6. doi :10.1016/s0959-437x(00)00214-8. PMID 11448630.
- ^ Laclef , Christine; Hamard G; Demignon J; Souil E; Houbron C; Maire P (2003 年 2 月 14 日)。「Six1 欠損マウスにおける筋形成の変化」。開発。130 ( 10): 2239–2252。doi :10.1242/dev.00440。PMID 12668636 。
- ^ Mansat, Mélanie; Kpotor, Afi Oportune; Chicanne, Gaëtan; et al. (2024-06-04). 「MTM1 によるホスファチジルイノシトール 5-リン酸の産生が、筋芽細胞融合を制御するポドソーム様突起の形成を促進する」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . doi : 10.1073/pnas.2217971121 . PMC 11161799 . PMID 38805272.
- ^ ハヴィス、エマニュエル;パスカル・クマイヨー。アラインボンネット。ケレン・ビスマス。マリー＝アンジュ・ボナン。ランディ・ジョンソン。チェンミン・ファン;フレデリック・ルレ。デ・リー・シー。デルフィーヌ・デュプレ (2012-03-16)。 「発生と幹細胞」。発達。139 (7): 1910 ～ 1920 年。土井：10.1242/dev.072561。PMC 3347684。PMID 22513369。
- ^ Rios, Anne; Serralbo, Olivier; Salgado, David; Marcelle, Christophe (2011-06-15). 「神経堤はNOTCHの一時的な活性化を通じて筋形成を制御する」. Nature . 473 (7348): 532–535. Bibcode :2011Natur.473..532R. doi :10.1038/nature09970. PMID 21572437. S2CID 4380479.
- ^ Bland, CS; Wang, David; Johnson, Castle; Burge, Cooper (2010 年 7 月). 「筋原性分化中の選択的スプライシングの全体的制御」. Nucleic Acids Research . 38 (21): 7651–7664. doi :10.1093/nar/gkq614. hdl :1721.1/66688. PMC 2995044. PMID 20634200 .
外部リンク
- ギルバート、スコット F. 発生生物学、第 6 版 - 筋形成 - 筋肉の発達