抗うつ薬中止症候群

抗うつ薬中止症候群、または抗うつ薬離脱は、少なくとも 1 か月継続して使用した後に抗うつ薬を切り替えたり、減量したり、中止したりした後に発生する可能性のある状態です。 ^{[ 5 ]}症状には、めまい、回転性めまい、起立性頻脈症候群(POTS)、耳鳴り、不眠、吐き気、バランスの悪さ、感覚の変化、「脳の電気ショック」、感情の不安定さまたは極端な感情の変化、激怒、自殺念慮、アカシジア、感覚異常、侵入思考、離人症、現実感喪失、躁病、不安、うつ病、吃音、インフルエンザ様症状などが含まれる場合があります。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}精神病はまれに発生することがあります。^{[ 6 ]}抗うつ薬の種類によって半減期が異なるため、離脱症状は数日または数週間以内に始まることがありますが、^{[ 6 ]}服用中止後数か月経ってから遅発性または遅延性離脱症状が現れることもあります。服用を急に中止すると、離脱障害が発生する可能性があります。これは遷延性離脱と呼ばれ、数か月または数年続くことがあります。^{[ 8 ]}

離脱症候群は、抗うつ薬を依存性リスクの高い他の向精神薬から区別するためにイーライリリー社によって造語されました。 ^{[ 10 ] [ 11 ]}しかし、離脱症候群と誤って呼ばれているものは、ベンゾジアゼピン系薬剤と同様の古典的な離脱症候群であるという証拠があります。抗うつ薬は依存性がなく、物質使用障害を引き起こしませんが、薬物の存在によって身体が神経適応を起こすときに身体的依存を引き起こします。 ^{[ 12 ]}

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、三環系抗うつ薬（TCA）など、ほぼすべての種類の抗うつ薬の服用を中止すると離脱症状が現れる可能性がある。 ^{[ 6 ] [ 7 ]}服用期間が長い場合や、服用している薬の半減期が短い場合は、リスクが高くなる。^{[ 6 ]}診断は、症状と薬の中止時期に基づいて行われる。^{[ 6 ]}

予防法としては、服用を中止したい人に対して徐々に用量を減らす方法があるが、減量中に症状が現れる可能性もある。^{[ 2 ] [ 13 ] [ 4 ]}治療としては、薬を再開して徐々に用量を減らす方法がある。^{[ 2 ]}また、持続性抗うつ薬であるフルオキセチンに切り替えて徐々に減量していく方法もある。^{[ 13 ]}

抗うつ薬を突然中止した人の約15～50%が抗うつ薬中止症候群を発症します。^{[ 14 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}中止症状のある人の約半数が症状を重度と表現し、中止期間中は、以前に抗うつ薬を使用していたが中止期間外であった人と比較して自殺未遂が60%増加します。^{[ 4 ] [ 15 ] [ 16 ]}症状の重度のため、多くの人が抗うつ薬を再開します。^{[ 4 ]}

抗うつ薬中止症候群は比較的新しい現象であり、1950年代以降、現代の抗うつ薬の発見と導入と並行して特定され、記述されてきた。最初のMAOIとTCAは1950年代以降に導入され、最初のSSRIは1980年代以降に導入された。^{[ 17 ]}この症候群に関する研究はまだ少なく、ほとんどの研究は矛盾しているか、臨床試験のみで構成されている。^{[ 18 ]}

抗うつ薬中止症候群の患者は、少なくとも4週間抗うつ薬を服用しており、最近、急激な減量後、または緩やかな減量のたびに、薬の服用を中止しています。 ^{[ 2 ]}よく報告される症状には、インフルエンザ様症状（吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、発汗など）や睡眠障害（不眠、悪夢、持続的な眠気など）があります。感覚障害や運動障害も報告されており、平衡感覚の喪失、振戦、めまい、ふらつき、脳内での電気ショックのような感覚などがあり、これらの感覚を経験した人はしばしば「ブレインザップ」と表現します。これらの「ブレインザップ」は、頭蓋骨内で感じる電気ショックとして説明されており、眼球の横方向の動きによって引き起こされる可能性があり、めまい、痛み、または解離症状を伴うことがあります。オーガズムに似た快感だと考える人もいますが、日常生活に支障をきたす不快な経験として報告されることが多いです。^{[ 19 ]}気分障害、不安、興奮などの気分障害や、混乱や過覚醒などの認知障害も報告されています。MAO阻害剤（MAOI）の突然の中止に関連するケースでは、急性精神病が観察されています。^{[ 2 ] [ 20 ] [ 21 ]} 50を超える症状が報告されています。^{[ 22 ]} SNRIであるベンラファキシンは、他のSNRIと比較して、中止後の離脱症状の発生率が高いと報告されています。^{[ 23 ]}ベンラファキシンは、投与量に関係なく離脱症状を引き起こすことも指摘されています。^{[ 24 ]}ベンラファキシンは、半減期が短いためか、使用中止後に最も重篤な離脱症状を引き起こすことが指摘されている。^{[ 25 ]}

主な兆候や症状を簡単に特定するために、FINISHという覚え方 を使うことができます。

• インフルエンザのような症状
• 不眠症
• 吐き気
• 不均衡
• 感覚障害（「脳の電気ショック」を含む）
• 過覚醒^{[ 26 ] [ 27 ]}

2009年に米国食品医薬品局の諮問委員会は、デュロキセチンに関連する離脱症候群のオンライン上の逸話的報告には重篤な症状が含まれており、パロキセチンとベンラファキシンの報告の有病率を250%以上上回っていることを発見した（ただし、これはデュロキセチンがはるかに新しい薬であることの影響を受けている可能性があると認めた）。^{[ 28 ]}また、製造元が提供する安全性情報には、離脱症候群の管理に関する重要な情報が欠落しているだけでなく、徐々に用量を減らすために必要なカプセルを開けないように明確に助言していることも発見した。^{[ 28 ]}

その発生の根本的な理由は不明であるが、^{[ 2 ] [ 21 ]}この症候群はベンゾジアゼピンなどの他の向精神薬の離脱と似ているように見える。^{[ 1 ]} SSRIの場合、漸減中止により症状は軽度になる。また、抗うつ薬離脱症候群はSSRI ^{[ 33 ]}と抗うつ薬全般の生物学的半減期に関連している可能性があるという証拠もある。パロキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシンなどの半減期が短い抗うつ薬は、離脱症状の発生率が高く、離脱症状がより重度であるとされている。^{[ 34 ]}フルオキセチンなどの半減期が比較的長い抗うつ薬では、逆の関連性が観察されている。^{[ 35 ] [ 36 ]} SSRIの場合、治療期間は離脱症状の重症度とは関連していないようである。^{[ 33 ]}

一つの仮説は、抗うつ薬の中止後、脳内で気分を調節するセロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、GABA（γ-アミノ酪酸）などの1つ以上の必須神経伝達物質が一時的に（場合によっては長期間）欠乏し、神経伝達物質は相互に関連するシステムであるため、1つの調節不全が他の神経伝達物質にも影響を与えるというものである。^{[ 2 ] [ 37 ]} 5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT、すなわちセロトニン）受容体の利用可能性の低下と抗うつ薬中止症候群の症状との間には関連性があるかもしれない。^{[ 33 ] [ 38 ]}

Gastaldonら(2022)が分析した抗うつ薬のうち、ロフェプラミン、ボルチオキセチン、ミアンセリン、アゴメラチン、エスケタミンは、離脱症候群の報告が著しく不均衡であることとは関連していません。著者らは、この結果の原因として、悪名バイアスやサンプルサイズの小ささの可能性を排除できませんでした。^{[ 34 ]}

場合によっては、指示通りに薬を服用し、中止する際には徐々に中止することで離脱症状を予防できますが、減量中に症状が現れることがあります。半減期の短い抗うつ薬を中止する場合、半減期の長い薬（フルオキセチンやシタロプラムなど）に切り替えてから徐々に減量し、最終的に中止することで、症状の重症度を軽減できる場合があります。^{[ 20 ]}離脱症状を軽減するために、数週間から数か月かけて徐々に減量することが一般的に推奨されていますが、^{[ 40 ]}最適な減量期間に関する直接的な比較エビデンスは限られています。^{[ 41 ] [ 42 ]} NICE委員会は、患者によって離脱症状や減量反応にばらつきがあるため、特定の減量期間を推奨することはできず、減量には個別化されたアプローチが必要であると指摘しました。^{[ 42 ]}

治療は、離脱反応の重症度と、さらなる抗うつ薬治療が必要かどうかによって決まります。さらなる抗うつ薬治療が処方されている場合、唯一の選択肢は抗うつ薬の再開かもしれません。抗うつ薬が不要になった場合、治療は症状の重症度によって決まります。離脱症状が重度である場合、または症状管理に反応しない場合は、抗うつ薬を再開してからより慎重に中止するか、半減期の長い薬（例：フルオキセチン）に切り替えてからその薬を徐々に減らして中止することができます。^{[ 30 ]}重症の場合は、入院が必要になる場合があります。^{[ 2 ]}

抗うつ薬の中止症状は、1950年代後半に最初の三環系抗うつ薬（TCA）であるイミプラミンで初めて報告され、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、SSRI、SNRIなど、新しいクラスの抗うつ薬が登場するたびに同様の症状が報告されています。2001年時点で、主要なクラスすべてを網羅する少なくとも21種類の抗うつ薬が中止症候群を引き起こすことが知られています。^{[ 30 ]}この問題は十分に研究されておらず、文献のほとんどは症例報告または小規模な臨床研究です。発生率は判断が難しく、議論の余地があります。^{[ 30 ]}

1980年代後半から1990年代初頭にかけて、特にプロザックを中心にSSRIの使用と関心が爆発的に高まったことで、離脱症候群への関心も高まった。^{[ 44 ]}うつ病患者が病気や薬に関する経験について話し合う掲示板から、いくつかの症状が明らかになった。「脳の電気ショック」や「脳の震え」は、これらのウェブサイトを通じて明らかになった症状の1つである。^{[ 45 ] [ 46 ]}

メディアの注目度の高まりと国民の懸念の継続を受け、イングランドではSSRIの安全性に関する専門家グループが結成され、2004年以前に入手可能なすべての研究を評価した。^{[ 47 ]： iv} このグループは、SSRIの種類、服用期間、急な中止か段階的な中止かによって、離脱症状の発生率は5%から49%の間であると判断した。^{[ 47 ]： 126-136}

症候群のコンセンサス基準に基づく定義がなかったため、1997年にアリゾナ州フェニックスでパネルが会合を開き、定義の草案を作成しました^{[ 48 ]}。その後、他のグループがそれを改良し続けました^{[ 49 ] [ 50 ] 。}

1990年代後半、抗うつ薬の中止時に症状が現れるという事実は、抗うつ薬が依存症を引き起こしていることを意味する可能性があると考える研究者もおり、症状を説明するために「離脱症候群」という用語を使用する者もいた。抗うつ薬を服用している人は一般的に薬物探索行動を示さないが、抗うつ薬の中止はベンゾジアゼピンや他の向精神薬の薬物離脱に見られるのと同様の症状を引き起こす。[ 51 ] ^{[ 52 ]そのため、}同様の生理的依存と負の結果を伝えるために、一部の研究者は中止よりも離脱という用語を推奨している。 ^{[ 1 ]}抗うつ薬を製造する製薬会社からの圧力により、「離脱症候群」という用語は、離脱とより一般的に関連付けられている他の薬と比較される可能性があるという懸念から、製薬会社によって、したがってほとんどの医師によって使用されなくなった。^{[ 2 ]}

• 薬物離脱症状

• ベンゾジアゼピン離脱症候群
• （薬の）減量