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DNA塩基フリッピング（ヌクレオチドフリッピング）は、単一のヌクレオチド塩基（核酸塩基）が核酸二重らせんの外側で回転するメカニズムである。[1] これは、核酸処理酵素が塩基にアクセスして作業を行う必要がある場合（DNA修復中に別の塩基と置き換えるために塩基を除去する場合など）に発生する。これは、1994年にX線結晶構造解析を使用して、DNAのシトシン塩基のメチル化を触媒するメチルトランスフェラーゼ酵素で初めて観察された。それ以来、 DNAメチル化、さまざまなDNA修復メカニズム、DNA複製など、多くの生物学的プロセスでさまざまな酵素によって使用されていることが示されてきた。これは、RNA二重らせん[2]やRNA転写中に形成されるDNA:RNA中間体でも発生する可能性がある。
DNA 塩基反転は、塩基間の水素結合を切断し、塩基を隣接する塩基から分離することによって発生します。これは、酵素が DNA に結合して塩基の回転を促進する能動的なプロセス、または塩基が自発的に回転し、この状態が酵素によって認識され結合される受動的なプロセスによって発生します。これは、 X 線結晶構造解析、NMR 分光法、蛍光分光法、またはハイブリダイゼーション プローブを使用して検出できます。
発見
塩基反転は、1994年に研究者のクリマサウスカス、クマール、ロバーツ、チェンがX線結晶構造解析を使用してDNAに結合したメチル基転移酵素の化学反応の中間段階を観察したときに初めて観察されました。[3]彼らが使用したメチル基転移酵素は、ヘモフィルス・ヘモリチカス 由来のC5-シトシンメチル基転移酵素（M. HhaI）でした。この酵素はDNAの特定の配列（5'-GCGC-3'）を認識し、その配列の最初のシトシン塩基をC5の位置でメチル化します。 [3] M. HhaI-DNA複合体を結晶化すると、彼らは標的のシトシン塩基が二重らせんから完全に回転して外れ、M. HhaIの活性部位に位置していることを確認しました。これは、M. HhaIとDNAの間の多数の相互作用によって所定の位置に保持されていました。[3]
著者らは、塩基反転はヘリカーゼ、組み換え酵素、RNAポリメラーゼ、DNAポリメラーゼ、タイプIIトポイソメラーゼなど、他の多くの酵素でも使用されているメカニズムであると理論づけた。[3] この発見の後、多くの研究が行われ、塩基反転は著者らが示唆する多くの生物学的プロセスで使用されているメカニズムであることが判明した。[4] [5] [6]
機構
DNAヌクレオチドは水素結合で結びついていますが、この結合は比較的弱く、簡単に切断できます。塩基の反転は、塩基間の水素結合を切断し、塩基を隣接する塩基から分離させることによって、ミリ秒単位の時間スケールで発生します。 [ 7 ] 塩基は二重らせんから180度回転します。[9]通常は主溝[10]を経由して、酵素の活性部位に入ります。この開口部により、DNAバックボーンに小さな構造変化が生じます。 [11]これは、酵素-DNA相互作用の増加によってすぐに安定化します。[12]塩基反転の自由エネルギープロファイル を調べた研究では、閉じた構造のM.HhaIでは、反転の自由エネルギー障壁を17 kcal/mol下げることができることが示されています。[10]
DNA塩基反転には、能動的メカニズムと受動的メカニズムの2つのメカニズムがあります。[13]能動的メカニズムでは、酵素がDNAに結合し、塩基を能動的に回転させますが、受動的メカニズムでは、損傷した塩基が最初に自発的に回転し、次に酵素によって認識され結合します。 [8] 研究では、両方のメカニズムが実証されています。ウラシルDNAグリコシラーゼは受動的メカニズムに従い、[8] Tn10 トランスポザーゼは能動的メカニズムに従います。[14]
さらに、研究により、DNA塩基反転はDNAメチル化、さまざまなDNA修復機構、RNA転写、DNA複製など、さまざまな生物学的プロセスにおいて多くの異なる酵素によって利用されていることが示されています。[4] [5] [6]
生物学的プロセス
DNAの修正と修復
DNA には、DNA 鎖の塩基が損傷する突然変異が生じることがあります。DNA の遺伝的完全性を確保するには、酵素が損傷を修復する必要があります。DNA修復には多くの種類があります。 塩基除去修復では、塩基の反転を利用して損傷した塩基を二重らせんから反転させ[5] 、グリコシラーゼの特異性ポケットに入れます。グリコシラーゼはグリコシド結合を加水分解して塩基を除去します[15] 。DNA グリコシラーゼは DNA と相互作用し、塩基を反転させて不一致を判断します。塩基除去修復の一例としては、シトシン塩基が脱アミノ化されてウラシル塩基になる場合が挙げられます。これにより U:G のミスペアが発生し、ウラシル DNA グリコシラーゼによって検出されます。ウラシル塩基はグリコシラーゼの活性ポケットに反転され、DNA 鎖から除去されます。[16]塩基反転は、 8-オキソグアニン（oxoG）[17]や 紫外線によって生成されたチミン二量体 などの変異を修復するために使用されます。 [15] [18]
複製、転写、組み換え
DNA複製とRNA転写はどちらも塩基反転を利用している。[5] DNAポリメラーゼは複製を行う酵素である。DNA一本鎖テンプレートを掴む手と考えることができる。[15] テンプレートがポリメラーゼの手のひら領域を通過すると、テンプレート塩基はらせんから反転され、dNTP結合部位から離れる。[19] 転写中、RNAポリメラーゼはRNA合成を触媒する。開始段階では、 -10要素の2つの塩基がらせんから反転し、RNAポリメラーゼの2つのポケットに入る。これらの新しい相互作用は-10要素を安定化し、DNA鎖の分離または溶解を促進する。[15] [20]
塩基反転は組換えの後期段階で起こる。[21] RecAは相同組換え中に鎖侵入を促進するタンパク質である[15] 。塩基反転は、RecAが二重鎖DNA中の一本鎖が相同性を認識できるようにするメカニズムとして提案されている。[22] 他の研究では、それがV(D)J組換えにも関与していることが示されている。[23]
DNAメチル化
DNAメチル化は、シトシンまたはアデニンのいずれかにメチル基が追加されるプロセスです。[24]このプロセスは遺伝子発現の活性化または不活性化を引き起こし、それによって真核細胞における遺伝子調節をもたらします。DNAメチル化プロセスは、特定の種類の癌形成に関与していることも知られています。 [25] [26] [27]この化学修飾が発生するためには、標的塩基がDNA二重らせんから反転し、メチルトランスフェラーゼが反応を触媒できるようにする必要があります。[5]
制限酵素による標的認識
制限エンドヌクレアーゼは制限酵素とも呼ばれ、DNAの糖リン酸骨格を特定のヌクレオチド配列（通常4～6ヌクレオチド長）で切断する酵素です。[28] Hortonらの研究では、これらの酵素がDNAを切断するメカニズムには、塩基の反転、DNAの曲げ、副溝の拡張が関与していることが示されています。 [ 29] 2006年、Hortonらは、制限エンドヌクレアーゼHinP1Iが標的配列を認識するために塩基の反転を利用していることを示すX線結晶構造解析の証拠を発表しました。この酵素は、回文テトラヌクレオチド配列G↓CGC でDNAを切断することが知られています。
検出のための実験的アプローチ
X線結晶構造解析
X線結晶構造解析は、結晶原子の角度と強度を測定して、対象となる結晶の原子および分子構造を決定する技術です。結晶学者は、原子の位置、化学結合、その他の重要な特性を決定できる3次元画像を作成できます。[30]クリマサウカスと同僚は、この技術を使用して最初の塩基反転現象を観察しました。実験手順にはいくつかのステップが含まれていました。[3]
- 精製
- 結晶
- データ収集
- 構造の決定と改良
精製の過程で、ヘモフィルス・ヘモリチカスのメチルトランスフェラーゼを過剰発現させ、高塩濃度逆抽出ステップでM.HhaIを選択的に可溶化し、その後、クマールらが以前に実施したように、高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ FPLC ）で精製した。 [31]著者らは、結晶化ステップの前に、モノQ陰イオン交換カラムを使用して、少量のタンパク質性物質と不要なDNAを除去した。M.HhaIの精製に成功すると、複合体を含む溶液を16℃で混合する方法と、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用してサンプルを増殖させ、結晶を得た。その後、著者らは、1993年にチェンらが使用した技術に従ってX線データを収集することができた。[32]この技術では、FAST検出器で回折強度を測定し、0.1°回転の露出時間は5秒または10秒であった。構造決定と改良のために、クリマサウカスらは、1993年にチェンらが記述した改良アポ構造の分子置換法を使用した[32] 。この置換法では、回転関数と並進関数を解くために、検索モデル X-PLOR、MERLOT、およびTRNSUMが使用された[33 ]。 [34]研究のこの部分では、さまざまなソフトウェアとコンピューターアルゴリズムを使用して、対象の結晶の構造と特性を解析します。
NMR分光法
NMR分光法は、塩基反転の重要な動的側面を研究するために長年使用されてきた技術です。この技術により、研究者は原子核の磁気特性を利用して、原子やその他の分子の物理的および化学的特性を決定することができます。[35]さらに、NMRは、構造、反応状態、分子の化学的環境、ダイナミクスなど、さまざまな情報を提供できます。[36] [37] DNA塩基反転発見実験中、研究者はNMR分光法を使用して、HhaIメチルトランスフェラーゼの酵素誘導塩基反転を調査しました。この実験を実行するために、2つの5-フルオロシトシン残基がDNA基質のターゲットと参照位置に組み込まれ、19 F化学シフト分析を実行できました。19 F化学シフト分析が評価されると、DNA複合体は、塩基反転経路に沿ってターゲット5-フルオロシトシンの複数の形態とともに存在するという結論に達しました。[38]
蛍光分光法
蛍光分光法は、蛍光プローブを用いてサンプルを分析するために使用される技術である。DNAヌクレオチド自体は、光励起されても容易に再発光しないため、この技術には適していない。[39] 塩基反転を検出するには蛍光マーカーが必要である。2-アミノプリンは、構造的にアデニンに類似した塩基であるが、DNA二重鎖から反転されると非常に蛍光を発する。[40] これは塩基反転の検出によく使用され、305〜320 nmで励起し、370 nmで発光するため、タンパク質やDNAの励起から十分に分離される。DNA塩基反転の研究に使用される他の蛍光プローブには、6MAP（4‑アミノ‑6‑メチル‑7(8H)‑プテリドン）[41] とピロロ‑C（3-[β-D-2-リボフラノシル]-6-メチルピロロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン）がある。[42] [43] 時間分解蛍光分光法も、塩基反転の程度や塩基反転中に起こる構造ダイナミクスのより詳細な画像を提供するために使用されています。[44]
ハイブリダイゼーションプロービング
ハイブリダイゼーションプローブは塩基反転を検出するために使用できます。この技術では、検出したい配列と相補的な配列を持つ分子を使用して、DNAまたはRNAの一本鎖に結合します。いくつかのハイブリダイゼーションプローブが塩基反転の検出に使用されています。過マンガン酸カリウムは、シトシンC5およびアデニンN6メチルトランスフェラーゼによって反転されたチミン残基を検出するために使用されます。[45]クロロアセトアルデヒドは、HhaI DNAシトシン5メチルトランスフェラーゼ（M. HhaI）によって反転されたシトシン残基を検出するために使用されます。[46]
参照
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