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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | アンフェノン; 3,3-ビス( p-アミノフェニル)ブタン-2-オン |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C16H18N2Oの |
| モル質量 | 254.333 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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アンフェノンB、または単にアンフェノンは、 3,3-ビス( p-アミノフェニル)ブタン-2-オンとしても知られ、ステロイドホルモンおよび甲状腺ホルモンの生合成阻害剤です。市販されたことはありませんが、コルチコステロイドおよび副腎を研究するための科学的研究のツールとして使用されてきました。[1] [2] 11β-ヒドロキシラーゼ、17α-ヒドロキシラーゼ、17,20-リアーゼ、21-ヒドロキシラーゼ、および3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の競合阻害剤として作用し、[1] [2] [3]コレステロール側鎖切断酵素の競合阻害剤として作用し、[4] [5]グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、およびエストロゲンなどのステロイドホルモンの生成を阻害します。[4] [6]さらに、アンフェノンBはチオウラシルのようなメカニズムでチロキシンの生成を阻害し、具体的にはヨウ素の有機結合と甲状腺によるヨウ化物の取り込みを阻害します。[7] [5] [8] [9]
アンフェノンBは1950年に初めて合成され、殺虫剤2,2-ジ( p-クロロフェニル)-1,1-ジクロロエタン(p,p'-DDD)から誘導されたジフェニルメタン 誘導体であり、 [4] [10] 1949年に副腎萎縮を選択的に誘発することが発見されました。[1] [11] [12]未知のメカニズムを介して副腎に直接細胞毒性作用を持つp,p'-DDDとは対照的に、 [1]アンフェノンBは細胞毒性作用を持たず、代わりにコルチコステロイドとチロキシンの生合成をそれぞれ阻害し、続いて視床下部-下垂体-副腎と視床下部-下垂体-甲状腺軸に対する負のフィードバックを失い、その結果として下垂体から副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）と甲状腺刺激ホルモン（TSH）が過剰に分泌されるため、副腎と甲状腺の肥大を引き起こします。 [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]
アンフェノンBは、子宮肥大や乳腺小葉胞の発達など、プロゲステロンのような黄体ホルモン作用も示すことが分かっています。[1] [5] [13] [14]これらの作用は、卵巣摘出および下垂体摘出を行った動物でも発生したことから、アンフェノンBが標的臓器に直接作用している可能性が示唆されています。[1] [5]しかし、副腎摘出により子宮に対するアンフェノンBのプロゲステロン様作用は消失したのに対し、プロゲステロンの作用は同じ実験条件下で保持されたことが分かり、アンフェノンBが実際には子宮に直接作用しているわけではないという考えを裏付けています。[1]逆に、乳腺に対するアンフェノンBのプロゲステロン様作用は、副腎摘出および卵巣摘出を行った動物でも持続することが分かりました。[5]
アンフェノンBは、1950年代半ばにクッシング症候群や副腎皮質癌などのコルチゾール依存性疾患の治療薬としてヒトで試験されました。[1] [15]健康な被験者と副腎皮質癌患者において、この薬剤はコルチゾール、コルチコステロン、アルドステロンなどのコルチコステロイドの血中濃度を低下させる効果があることが分かりました。[15]また、アンドロゲンとエストロゲンの血中濃度を低下させる効果もありました。[1] [6]さらに、アルドステロン分泌の減少により、著しい利尿作用と尿中ナトリウム排泄量の増加が見られました。[2] [13]残念なことに、アンフェノンBは多くの副作用も引き起こし、その中には眠気、胸焼け、吐き気、嘔吐などの胃腸障害、麻疹様掻痒性発疹、メトヘモグロビン血症、肝機能障害や肝腫大などの肝毒性など重篤なものも含まれており、[7]これらの毒性や、様々な臓器に対する多様な影響（例えば、抗甲状腺作用や麻酔作用もある）により、治療には使用できませんでした。[2] [4] [11] [15] [13]
その後、毒性が低減され、特異性が向上したアンフェノンBの類似体が開発されました。[2] [4] [11]これらのうち最も強力なものの1つはメチラポン（2-メチル-1,2-ジ（ピリジン-3-イル）プロパン-1-オン）[11]であり、 11β-ヒドロキシラーゼの選択的阻害剤[2] [6]であり、臨床開発のために選択され、最終的に1958年にクッシング症候群の診断薬として承認され、販売されました。 [1] [4] [16]もう一つはミトタン（o,p'-DDD、または1,1-(ジクロロジフェニル)-2,2-ジクロロエタン）で、コレステロール側鎖切断酵素の阻害剤であり、程度は低いが他のステロイド生成酵素も阻害剤である。[17] [18]これはさらにp,p'-DDDと同様に副腎に対して選択的かつ直接的な細胞毒性効果を持ち、1960年に副腎皮質癌の治療薬として導入された。[4]アミノグルテチミド（3-(4-アミノフェニル)-3-エチルピペリジン-2,6-ジオン）は、もともと1960年に抗けいれん薬として導入されたが、構造的にアンフェノンBに密接に関連しており、[4] [19]導入後、コレステロール側鎖切断酵素の阻害とコルチコステロイド産生の抑制により、患者に副腎機能不全を引き起こすことが判明した。 [20] [21] [22]この薬はその後、転移性乳がんやクッシング症候群の治療薬として再利用されました。 [20] [22]
アンフェノンBはもともと1,2-ビス（p-アミノフェニル）-2-メチルプロパン-1-オンであると考えられていましたが、1957年にアンフェノンBの合成は予期せぬ分子転位を伴い、実際には3,3-ビス-（p-アミノフェニル）ブタン-2-オンであることが発見されました。[2] [13]そのため、アンフェノンBに関する初期の出版物やその後のいくつかの出版物[5]では、この薬物を誤った構造で言及しています。[2]
参照
参考文献
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性ヨウ素濃度は対照値の約 10 パーセントであることが判明した。さらに、生体内および試験管内実験により、これはおそらくチオウラシル型の [...] によるものであることがわかった。
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