アルストローム症候群

アルストローム症候群（AS ）は、 2型糖尿病、失明を引き起こす錐体桿体ジストロフィー、感音性難聴、心筋症を特徴とする、非常にまれな多系統の常染色体劣性遺伝性疾患です。通常、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症や甲状腺​​機能低下症などの内分泌障害、および高インスリン血症に起因する黒色表皮腫も発生します。^{[ 1 ]}

アルストローム症候群は、染色体2-13に位置し、細胞の繊毛の形成に関与するALMS1遺伝子の変異によって引き起こされ、アルストローム症候群は繊毛病である。2023年現在までに、 ALMS1の少なくとも300の疾患原因変異が報告されている。^{[ 2 ]}アルストローム症候群は、同様の症状を示す別の繊毛病であるバルデ・ビードル症候群と混同されることがあるが、バルデ・ビードル症候群はASのように1つの遺伝子だけではなく、複数の遺伝子に関連する傾向があり、多指症を伴う。^{[ 3 ] [ 4 ]}

アルストローム症候群には、治癒法や特異的な治療法はありません。しかし、さまざまな治療法が個々の症状を対象としており、食事療法、特殊な眼鏡、補聴器、糖尿病や心臓疾患の薬、腎臓や肝臓の機能不全の場合の透析や移植などが含まれます。^{[ 1 ]}予後は症状の組み合わせによって異なりますが、アルストローム症候群の患者が50歳を超えて生きることはまれです。^{[ 5 ]}

ASの有病率は一般人口で100万人に1人とされていますが、この疾患の表現型の多様性と誤診率の高さから、これは過小評価であると予想されます。^{[ 1 ] [ 4 ]}フランス系アカディア人とイギリス人の間では変異の頻度が高いです。^{[ 1 ] [ 6 ]}

アルストローム症候群は、1946年にスウェーデンの精神科医カール＝ヘンリー・アルストロームと彼の同僚であるB.ハルグレン、IBニルソン、H.アサンダーの3人によって初めて発見されました。 ^{[ 7 ]}アルストロームと彼の同僚は1959年に最初の論文を発表しました。この論文には、網膜変性、肥満、感音性難聴、糖尿病という劣性遺伝の組み合わせを持つ3人の患者に対する非常に詳細な調査が含まれており、これらはすべてASで非常に一般的な症状です。^{[ 8 ]}この症候群は当初アルストローム・ハルグレン症候群として知られていましたが、その後、単にアルストローム症候群としてより広く知られるようになりました。^{[ 8 ]}

2001年、米国メイン州バーハーバーのジャクソン研究所は、英国サウサンプトン大学と共同で、アルストローム症候群の原因となる単一遺伝子（ALMS1 ）を単離した。 ^{[ 9 ]}ジャクソン研究所は2004年に、ASの最初のマウスモデルであるAlms1-/-、通称「カール・ヘンリー・マウス」を作成した。これらのマウスは、AS患者の症状をシミュレートする研究に引き続き使用されている。^{[ 10 ]}

アルストローム症候群は、2p13染色体の短腕に位置するALMS1遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[ 11 ]}この遺伝子変異は常染色体劣性遺伝形質として遺伝します。つまり、両親がALMS1遺伝子の欠陥コピーを受け継ぐことで、両親自身に症状がなくても、子供がこの症候群を発症することになります。^{[ 12 ]}

ALMS1遺伝子には、 ALMS1と呼ばれる特定のタンパク質をコードする指示が含まれています。このタンパク質は、繊毛の維持と機能、細胞周期制御、エネルギーバランスの恒常性、細胞内輸送に関与しています。^{[ 13 ]} ALMS1は、体内のあらゆる種類の細胞に存在する繊毛の適切な機能、維持、形成に役割を果たしています。^{[ 13 ] [ 14 ]}これらの変異のほとんどは、組織中に存在するものの低レベルであるALSM1タンパク質の機能不全バージョンを生成しています。^{[ 15 ]}

アルストローム症候群の症状は、発症年齢と症状の現れ方の両方において非常に多様です。一般的な症状には以下のようなものがあります。^{[ 1 ]}

• 全ての症例で網膜ジストロフィー（錐体桿体ジストロフィー）がみられ、通常は生後数週間以内に発症し、視力が失われる約20歳まで徐々に悪化します。^{[ 16 ]}眼振（最初に確認される症状の1つであることが多い）と羞明も非常に一般的です。^{[ 17 ]}
• 軽度から中等度の進行性両側性感音性難聴。聴覚障害は通常1歳から10歳の間で診断される。^{[ 1 ] [ 18 ]}
• 生涯を通じて60%以上の人がうっ血性心不全（拡張型心筋症）を発症する。約40%の人が生後数ヶ月以内に重度の心筋症を発症する。生存者のうち、5人に1人が思春期または成人期に心筋症を発症する。^{[ 1 ] [ 19 ]}
• 甲状腺機能低下症は患者の半数未満に発生する傾向がある。^{[ 20 ]}
• 成長ホルモン機能障害は、AS患者の約半数にみられる。^{[ 21 ]}
• 胸椎および腰椎の側弯症、後弯症、または前弯症は、患者の約68%に見られます。^{[ 19 ]}
• 男性の性腺刺激ホルモン過剰症および性腺刺激ホルモン不足性性腺機能低下症、ならびに女性のアンドロゲン過剰症。^{[ 1 ]}
  • 男性は小陰茎、停留精巣、尿道下裂、小精巣、女性化乳房を経験する可能性がある。また、生殖能力も低い。^{[ 1 ]}
  • 女性は多毛症、脱毛症、稀発月経/無月経、多嚢胞性卵巣、高テストステロン値、異常な乳房発達、思春期早発症、子宮内膜症を経験する可能性がある。^{[ 1 ] [ 19 ]}女性の生殖能力はまれであり、ごく少数の症例でのみ報告されている。^{[ 22 ]}
• AS患者のほとんどに小児肥満が見られます。アルストローム症候群の乳児は通常、出生時の体重は正常範囲内ですが、生後2～36か月以内に急速な体重増加を経験します。 ^{[ 1 ] [ 23 ]}
• 過食症または多食症はアルストローム症候群患者によく見られ、体重増加の一因となることが示されている。^{[ 20 ]}
• ほとんどの人に中等度から重度の高トリグリセリド血症がみられる。^{[ 24 ]}
• AS患者のほぼ全員が、程度の差こそあれインスリン抵抗性および/または高インスリン血症を経験します。 ^{[ 1 ]}そのため、2型糖尿病は5歳という早い時期に発症することが多く、発症年齢の中央値は16歳です。^{[ 19 ]}
• ASでは非アルコール性脂肪性肝疾患がよく見られます。これはしばしば非アルコール性脂肪性肝炎に進行します。^{[ 25 ]}
• 小児期には上気道および下気道感染症が多く、成人期には減少する。^{[ 1 ]}
  • 気管支炎、肺炎、副鼻腔炎も報告されている。^{[ 26 ]}
  • 手術中または手術後に低酸素血症に対する感受性が高まる。 ^{[ 27 ]}
  • 慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または急性呼吸窮迫症候群も一部の高齢患者に見られる。^{[ 1 ]}
• 慢性腎臓病はよくある病気で、10代半ばから後半という早い時期に末期腎不全に至る場合もある。 ^{[ 28 ]}
• 排尿困難を経験する人は半数以下である。^{[ 1 ]}
• 上腹部痛、吐き気、胃食道逆流症はよく見られる症状である。^{[ 29 ]}
• 粗大運動能力と微細運動能力の遅れ、学習障害、受容言語と表出言語の混合的な遅れはよく見られる。しかし、認知障害は非常にまれである。 ^{[ 19 ]}
• 50%の症例で早期の発達段階の遅れが見られ、約30%の症例で学習障害が見られる。 ^{[ 19 ]}
• 発作や反射低下が報告されているが、頻度は低い（20%）。^{[ 1 ]}

診断は通常、生後数年以内に行われ、症状のレビューと、ALMS1遺伝子、その他の繊毛病、網膜疾患、心筋症、肥満を含む標的パネルによる遺伝子検査で確認する必要があります。 ^{[ 1 ]}通常、最初に観察される症状は、生後2年以内に眼振、羞明、視力障害、および/または乳児心筋症です。 ^{[ 19 ]}肥満および/または感音性難聴が次に現れることが多く、ALMS1の2つの病原性変異を特定して疾患の存在を確認または否定するために、遺伝子/分子検査を行う必要があります。^{[ 1 ]}

しかし、この疾患の希少性、症状の多様性、専門家の不足により、診断が非常に困難になる場合があります。^{[ 1 ]}さらに、ALMS1遺伝子の両アレル性病原性変異を特定することは困難な場合があるため、以下に示すような既存の診断基準があります。^{[ 19 ] [ 30 ]}

アルストローム症候群は体のほぼすべての臓器系に影響を与えるため、専門家は可能な限り、AS患者のケア経験を持つ専門家による多職種チームを強く推奨しています。^{[ 1 ]} AS患者には、以下の多職種による評価が推奨されます。

アルストローム症候群の治療法はありません。したがって、治療は症状の負担を軽減し、さらなる合併症を防ぐことを目的とするべきです。これらの治療目標には以下が含まれます。^{[ 1 ]}

• 矯正レンズ：オレンジ色またはバラ色のレンズは、明るい光に対する過敏性を軽減するのに役立ちます。患者は点字での読書に適応したり、補助器具を使用したり、杖や盲導犬などの移動補助具を使用したり、その他の支援技術を使用することで、AS の人が自分の能力を最大限に発揮し、充実した生活を送ることができます。^{[ 1 ]}
• 補聴器：電池式の補聴器には、耳かけ型、耳内型、外耳道内型の3種類があります。耳かけ型は軽度から重度の難聴を対象としています。耳内型は軽度から重度の難聴を対象としています。最後に、外耳道内型は軽度から中等度の難聴を対象としています。重度の難聴の患者は、人工内耳の恩恵を受ける可能性があります。^{[ 1 ]}
• 薬物療法：ASに関連する2型糖尿病、肥満などの多くの症状は、薬物療法で管理できます。^{[ 1 ]}下記の薬物療法のセクションを参照してください。
• 食事：アルストローム症候群の患者にとって、適切で健康的な食事は、肥満や糖尿病のリスクを軽減する可能性があるため必要です。^{[ 1 ]}
• 身体活動：運動は肥満になる可能性を減らし、血糖値のコントロールに役立ちます。^{[ 1 ]}

• マーシャル JD、ベック S、マッフェイ P、ナガート JK (2007)。「アルストロム症候群」。ユーロ。 J. ハム。ジュネット。15 (12): 1193–202。土井: 10.1038/sj.ejhg.5201933。PMID 17940554。 
• Alfonso Ortigadoら「アルストローム症候群におけるセマグルチド：心筋症の自然経過の改善」EC Paediatrics 14.7 (2025): 01-07.
• Berkower C. 患者の声レポート [インターネット]。アルストローム症候群インターナショナル; 2022 [引用日 2024年8月22日]。入手先: https://www.alstrom.org/wp-content/uploads/2023/05/ASI-EL-PFDD_FINAL_8May23.pdf
• Knorz VJ、Spalluto C、Lessard M、Purvis TL、Adigun FF、Collin GB、Hanley NA、Wilson DI、Hearn T (2010): ALMS1の中心体への結合とALMSモチーフ含有タンパク質C10orf90およびKIAA1731の可能性のある中心体機能。Mol Biol Cell (21):3617-3629。
• Koc E、Bayrak G、Suher M、Ensari C、Aktas D、Ensari A (2006): 肥満を伴わず低身長のアルストローム症候群の稀な症例、成人期に診断。Nephrology11(2):81-84。
• Roy A、Patel L、Yuan M、O'Shea C、Alvior AMB、Charalambides M、Moxon D、Baig S、Bunting KV、Gehmlich K、Geberhiwot T、Steeds RP. アルストローム症候群の成人における心血管表現型の定義。Int J Cardiol. 2024年8月15日;409:132212. doi: 10.1016/j.ijcard.2024.132212. Epub 2024年5月26日. PMID 38806112.