低ガンマグロブリン血症

低ガンマグロブリン血症は、血液中に十分なガンマグロブリンが生成されない（したがって、低+ガンマ+グロブリン+ -血症）免疫系の障害です。これにより抗体数が減少し、免疫系が損なわれ、感染のリスクが高まります。低ガンマグロブリン血症は、分類不能型免疫不全症など、さまざまな主要な遺伝性免疫系の欠陥によって発生する可能性があり、^[1]また、薬物、血液がん、栄養不良などの二次的影響、または非選択性糸球体タンパク尿のように尿中へのガンマグロブリンの喪失によって引き起こされる可能性もあります。^{[医学的出典が必要]} 低ガンマグロブリン血症の患者は免疫機能が低下しています。重要な考慮事項としては、生ワクチンの使用を避けること、風土病や衛生状態の悪い地域に旅行する際には予防接種を受ける、海外で抗生物質を服用する、安全な水または沸騰させた水のみを飲む、旅行前に適切な医療保険を手配する、必要な免疫グロブリンの注入を継続するなどの予防措置を講じることなどが挙げられる。^[2]

以下は、OMIM でカタログ化されている「無ガンマグロブリン血症」の種類の一覧です。低ガンマグロブリン血症には他の種類もあります。以下の「原因」および「語源」のセクションを参照してください。

低ガンマグロブリン血症の主な特徴は、通常、再発性、慢性または非定型感染症の病歴です。これらの感染症には、気管支炎、耳の感染症、髄膜炎、肺炎、副鼻腔感染症、皮膚感染症が含まれますが、これらに限定されません。このような感染症は臓器を損傷し、重篤な合併症を引き起こす可能性があります。低ガンマグロブリン血症のその他の症状には、慢性の下痢や生ワクチン接種による合併症があります。慢性損傷の特定の症状は、再発性感染症に関連している可能性があります。たとえば、息切れ、慢性の咳、痰の生成は、気管支拡張症の存在を示している可能性があります。副鼻腔の痛み、鼻水、後鼻漏は、慢性副鼻腔炎の存在を示している可能性があります。下痢と脂肪便は、吸収不良を示している可能性があります。^[2] 患者に現れる可能性のあるもう一つの兆候や症状は、特に腰より上、腕、首、胸の上部に見られる皮膚の色の斑点ですが、皮膚のどこにでも現れる可能性があります。^{[医学的引用が必要]}

一過性低ガンマグロブリン血症 (THI) の乳児は、通常、生後 6 ～ 12 か月で症状が現れ、耳、副鼻腔、肺の感染症が頻繁に起こります。その他の症状としては、呼吸器感染症、食物アレルギー、湿疹、尿路感染症、腸感染症などがあります。^{[医学的引用が必要]}

低ガンマグロブリン血症は、原発性または続発性の免疫不全によって引き起こされる可能性があります。原発性免疫不全は、ゲノムの突然変異または一連の突然変異によって引き起こされます。^{[医学的引用が必要]} たとえば、2012 年の研究では、CD21遺伝子の複合ヘテロ接合性有害突然変異が低ガンマグロブリン血症に関連していることがわかりました。遺伝子解析により、患者は CD21 のヘテロ接合性であり、父方から受け継いだ対立遺伝子(1 人の姉妹とも共有) はエクソン 6 のスプライシング ドナー サイトが破壊されており、母方から受け継いだ対立遺伝子はエクソン 13 の早期終止コドンにつながる突然変異を持っていたことが明らかになりました。どちらの突然変異も 100 人の健康な対照被験者では見られなかったため、突然変異の希少性が示されました。^[3]

原発性免疫不全症（PID）のさまざまな形態の原因となる約 300 種類の遺伝子が特定されています。これらのさまざまな形態は、免疫グロブリン産生を含む免疫系のさまざまな部分に影響を及ぼす可能性があります。原発性免疫不全症では、通常、最初の臨床症状が現れてから診断されるまでに数年の遅れがあります。原発性免疫不全症には、毛細血管拡張性運動失調症（AT）、常染色体劣性無ガンマグロブリン血症（ARA） 、分類不能型免疫不全症（CVID）、高 IgM 症候群、IgG サブクラス欠損症、孤立性非 IgG 免疫グロブリン欠損症、重症複合免疫不全症（SCID）、特異抗体欠損症（SAD）、ウィスコット アルドリッチ症候群、またはX 連鎖無ガンマグロブリン血症などがあります。CVID は、原発性免疫不全症の最も一般的な形態です。SCID は医学的緊急事態とみなされ、疑われる症例では診断と治療のために直ちに専門センターに紹介する必要があります。

低ガンマグロブリン血症は、二次性または後天性免疫不全症と呼ばれる別の病状の結果として発症することが多い。これには、慢性リンパ性白血病（CLL）、リンパ腫、骨髄腫などの血液がん、HIV、ネフローゼ症候群、栄養不良、タンパク質漏出性腸症、臓器移植、放射線療法などが含まれる。また、コルチコステロイド、化学療法薬、抗てんかん薬など、低ガンマグロブリン血症を引き起こす可能性のある薬剤も含まれる。 ^{[医学的引用が必要]}

CVIDおよびIgA患者の血縁者における免疫グロブリン値のスクリーニングでは、家族性遺伝率が10％～20％であることが判明している。このような変異のキャリアが子供を希望する場合、着床前遺伝子診断（PGD）が提供されている。^[2] PGDは、着床前段階の胚または卵母細胞に遺伝子欠陥がないか検査することと定義される。体外受精、胚生検、および単一細胞に対する蛍光in situハイブリダイゼーションまたはポリメラーゼ連鎖反応のいずれかが必要であるため、複雑な手順となっている。このような人為的選択の倫理性を疑問視する人もいるが、一般的には出生前診断の重要な代替手段と見なされている。^{[4]二次免疫不全の予防には、低ガンマグロブリン血症を発症するリスクが高い患者を注意深く監視することが含まれる。これには、造血悪性腫瘍の患者、または化学療法や}リツキシマブ などの免疫抑制療法を受けている患者の免疫グロブリン値を測定することが含まれる。^[2]

原発性免疫不全症のさまざまな形態に対するプロトコルは大きく異なります。専門センターで実施される治療の目的は通常、合併症のリスクを減らすことです。治療方法の 1 つは、ガンマグロブリンの非経口投与です。これは、毎月の静脈内投与、皮下投与、または最近では毎週の自己皮下注射によって行われます。いずれの場合も、軽度のアレルギー反応がよく見られますが、通常は経口ジフェンヒドラミンで管理できます。免疫グロブリン補充療法と無治療を比較したエビデンスは限られているため、治療のガイドラインは主に観察研究から得られています。 抗生物質も治療によく使用されます。その他の標準的な治療法には、 PEG-ADA と呼ばれる酵素補充療法や、ニューモシスチス肺炎の予防のための抗生物質治療などがあります。^[2]

新たな治療法の一つは造血幹細胞移植であり、SCID、CD40欠損症、CD40リガンド欠損症、ウィスコット・アルドリッチ症候群など多くの複合原発性免疫不全症の標準治療と考えられてきましたが、過去20年間で二次性免疫不全症にも適用が拡大されました。^[5]もう一つの新たな治療法は遺伝子治療であり、X連鎖SCID、アデノシンデアミナーゼ欠損症によるSCID 、慢性肉芽腫性疾患の治療に使用されてきました。^[2]

低ガンマグロブリン血症の早期発見と治療は、罹患率と長期の肺合併症の可能性を減らすことが知られています。IgGレベルの向上と感染頻度の低下には関連があることが証明されています。^[6]低ガンマグロブリン血症が検出されず治療されないままの場合、特に慢性肺損傷や気管支拡張症が発生した場合、一般的に予後は不良です。残念ながら、低ガンマグロブリン血症の診断は大幅に遅れることがよくあります。^[2]

2015年、McDermottらによる学術論文で、通常は単一の幹細胞のDNA内で染色体が大量に欠失および再編成される悲惨な出来事であるクロモトリプシスが、原発性免疫不全症であるWHIM症候群の患者を治癒した事例が報告された。WHIMは常染色体優性で、ケモカイン受容体CXCR4の機能獲得型変異によって引き起こされる。CXCR4の変異は、通常存在する負の調節要素を破壊するためシグナル伝達を増加させ、受容体の過剰な機能を生み出す。「WHIM」という用語は、この疾患の主な症状である疣贅、低ガンマグロブリン血症、反復性感染症、および骨髄炎の頭字語である。骨髄炎は、成熟した好中球が骨髄から逃避する障害であり、好中球減少症を引き起こす。 WHIM 症候群の患者は、末梢血 B 細胞が著しく減少し、末梢血 T 細胞と単球がいくらか減少しています(McDermott)。治癒した患者は WHIM-09 と名付けられ、58 歳で受診した白人女性です。彼女はまた、2 人の娘、WHIM-10 (21 歳) と WHIM-11 (23 歳) を連れて受診しました。娘 2 人とも WHIM 症候群の臨床基準をすべて満たしていましたが、WHIM-09 は満たしていませんでした。彼女は、幼少期から 38 歳までの間に多くの重篤な感染症にかかったことがあるものの、過去 20 年間は一度もかかっていないと報告しました。彼女はそれ以降、軽度の低ガンマグロブリン血症を除いて、WHIM 症候群の基準をまったく満たしていません。WHIM-09 は、WHIM 症候群の「M」であるミエロカテキシスを発症した最初の患者であり、彼女の両親と兄弟には症候群の兆候は見られませんでした。したがって、この証拠は、患者 WHIM-09 で新たに発生した WHIM 変異、彼女の 3 人の娘のうち 2 人の常染色体優性遺伝、および WHIM-09 の自然かつ完全な寛解と一致する。これは、クロモトリプシスが臨床的利益、特に遺伝性疾患の治癒をもたらす可能性があることを示す最初の証拠である。クロモトリプシスのある細胞が死ぬと、臨床的に検出できないため、その発生頻度を正確に判断することは困難である。したがって、クロモトリプシスは、同じパターンの欠失と配列を持つ臨床的に明らかなクローン集団を作成する強力な選択的優位性を獲得した場合にのみ検出される。その結果、がんが発生するか、場所が偶然であれば、患者 WHIM-09 で発生した遺伝性疾患の治癒となる。^[7]

低ガンマグロブリン血症患者と非低ガンマグロブリン血症患者におけるC型肝炎ウイルスのゲノム変異に関するある研究では、低ガンマグロブリン血症患者は対照患者よりも年間のヌクレオチド置換が少ないことがわかり、免疫系による選択圧がない場合、主要なウイルス種の遺伝的変異の発生頻度が減少することを示唆している。彼らは5人の対照患者と、特に重篤な低ガンマグロブリン血症であるCVID患者4人を使用した。対照患者の平均ヌクレオチド変化率は年間6.954ヌクレオチド置換であったのに対し、CVID患者は年間0.415ヌクレオチド置換であった。CVID患者でも変異は依然として発生するが、免疫選択がない場合、マイナー種として残る傾向がある。^[8]

「低ガンマグロブリン血症」は「無ガンマグロブリン血症」とほぼ同義です。後者の用語が使用される場合（「X連鎖無ガンマグロブリン血症」など）、ガンマグロブリンが単に減少しているのではなく、完全に欠如していることを意味します。現代の検査では、ほとんどの無ガンマグロブリン血症をより正確に低ガンマグロブリン血症として定義できますが、^[9]この区別は通常、臨床的に重要ではありません。

「低ガンマグロブリン血症」は、ガンマグロブリンの特定の種類が減少し、他の種類は減少しない異常ガンマグロブリン血症とは区別されます。 ^[10]