アダム17

アダム17
利用可能な構造物 PDB オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコード一覧 1BKC、1ZXC、2A8H、2DDF、2FV5、2FV9、2I47、2M2F、2OI0、3B92、3CKI、3E8R、3EDZ、3EWJ、3G42、3KMC、3KME、3L0T​​​​​​​​​​​​ 、3L0V、3LE9、3LEA、3LGP、3O64​​
識別子
別名	ADAM17、ADAM18、CD156B、CSVP、NISBD、NISBD1、TACE、ADAMメタロペプチダーゼドメイン17
外部ID	オミム: 603639 ; MGI : 1096335 ;ホモロジーン: 2395 ;ジーンカード: ADAM17 ; OMA : ADAM17 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クリスチャン 染色体2（ヒト）[ 1 ] バンド 2p25.1 始める 9,488,486 bp [ 1 ] 終わり 9,556,732 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） クリスチャン 染色体12（マウス）[ 2 ] バンド 12 A1.3 | 12 8.3 cM 始める 21,373,510 bp [ 2 ] 終わり 21,423,633 bp [ 2 ]
RNA発現パターン Bgee 人間 マウス（相同体） トップは 卵母細胞 アキレス腱 心膜 単球 上腕二頭筋腱 腓腹神経 肺の下葉 右肺 胆嚢 肺の上葉 トップは 耳胞 球形嚢 耳板 一次卵母細胞 二次卵母細胞 卵丘細胞 生殖器結節 胚の尾 骨髄の間質 左肺葉 より多くの参照発現データ バイオGPS より多くの参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 PDZドメイン結合 インターロイキン-6受容体結合 SH3ドメイン結合 金属イオン結合 ノッチバインディング インテグリン結合 ペプチダーゼ活性 タンパク質結合 メタロエンドペプチダーゼ活性 加水分解酵素活性 メタロペプチダーゼ活性 エンドペプチダーゼ活性 細胞成分 細胞質 膜の不可欠な構成要素 膜 細胞間接合部 焦点接着 細胞膜 プラズマ膜の構成要素 フリル膜 細胞表面 頂端側形質膜 アクチン細胞骨格 膜ラフト 細胞質 生物学的プロセス Notchシグナル伝達経路 形質転換成長因子ベータ受容体シグナル伝達経路の正の制御 上皮成長因子活性化受容体活性の正の調節 タンパク質リン酸化の正の制御 低酸素症に対する反応 胸腺におけるT細胞分化 細胞運動性 細胞移動の正の制御 創傷治癒、表皮細胞の拡散 胚中心形成 腫瘍壊死因子を介したシグナル伝達経路 形質転換成長因子ベータ受容体シグナル伝達経路の負の制御 脾臓の発達 タンパク質分解 白血球走化性の正の制御 細胞増殖の正の調節 リポ多糖に対する反応 細胞接着 インテグリンを介した細胞接着 膜タンパク質細胞外ドメインのプロテオリシス 膜タンパク質の細胞内ドメインのプロテオリシス 肥満細胞のアポトーシス過程の調節 T細胞走化性の正の制御 細胞集団増殖の正の制御 Not受容体プロセシング ケモカイン産生の正の調節 好中球を介した免疫 B細胞分化 グラム陽性細菌に対する防御反応 上皮成長因子受容体シグナル伝達経路 受容体トランス活性化 血管内皮細胞遊走の正の制御 サイクリン依存性タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性の正の調節 高密度リポタンパク質粒子刺激に対する細胞応答 寒冷誘発性熱産生の負の制御 有糸分裂細胞周期のG1/S期移行の正の制御 腫瘍壊死因子を介したシグナル伝達経路の正の制御 血管内皮細胞増殖の正の調節 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ アントレ 6868 11491 アンサンブル ENSG00000151694 ENSMUSG00000052593 UniProt P78536 Q9Z0F8 RefSeq（mRNA） NM_003183 NM_001382777 NM_001382778 NM_021832 NM_001277266 NM_009615 NM_001291871 RefSeq（タンパク質） NP_003174 NP_001264195 NP_001278800 NP_033745 所在地（UCSC） Chr 2: 9.49 – 9.56 MB Chr 12: 21.37 – 21.42 MB PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ17（ADAM17）は、TACE（腫瘍壊死因子-α変換酵素）とも呼ばれ、基質提示によって活性化される、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼのADAMタンパク質ファミリーに属する70kDaの酵素です。

ADAM17は824個のアミノ酸からなるポリペプチドである。^{[ 5 ] [ 6 ]}

ADAM17は、プロドメイン、メタロプロテアーゼドメイン、ディスインテグリンドメイン、システインリッチドメイン、EGF様ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質尾部を含む多ドメイン構造を持つ。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}メタロプロテアーゼドメインは、TNF-αなどのサイトカインを含む膜結合タンパク質を切断して可溶性形態を放出する酵素の触媒活性を担っている。ディスインテグリンドメインとシステインリッチドメインは細胞接着とインテグリンとの相互作用に関与し、膜貫通ドメインはタンパク質を膜に固定する。細胞質尾部は細胞内シグナル伝達とタンパク質間相互作用に関与している。ADAM17の活性は、プロドメインの除去やTIMP（メタロプロテアーゼの組織阻害因子）などの調節タンパク質との相互作用を含む複数のメカニズムによって厳密に制御されている。^{[ 10 ]}

ADAM17は、細胞表面およびトランスゴルジネットワークの細胞内膜内における腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α ）の処理に関与していると考えられています。このプロセスは「シェディング」とも呼ばれ、膜結合プロタンパク質（プロTNF-αなど）から可溶性細胞外ドメインを切断・放出するものであり、生理学的に重要な役割を担っています。ADAM17は最初に同定された「シェダーゼ」であり、多様な膜結合型サイトカイン、細胞接着分子、受容体、リガンド、酵素の放出にも関与していると考えられています。

TNF-α遺伝子 のクローニングにより、この遺伝子が成熟過程で細胞膜に挿入される26 kDaのII型膜貫通型プロポリペプチドをコードしていることが明らかになった。細胞表面では、プロTNF-αは生物学的に活性であり、傍分泌細胞間シグナル伝達を介して免疫応答を誘導することができる。しかし、プロTNF-αはAla76-Val77アミド結合でタンパク質分解を受け、プロTNF-α分子から17 kDaの可溶性細胞外ドメイン（エクソドメイン）が遊離する。この可溶性エクソドメインは一般にTNF-αとして知られるサイトカインであり、パラクリンシグナル伝達において極めて重要な役割を果たす。この可溶性TNF-αのタンパク質分解による遊離はADAM17によって触媒される。

ADAM17は、リガンド結合後に起こるNotch細胞内ドメイン（Notch1受容体から）のタンパク質分解による放出において、Notchシグナル伝達経路で重要な役割を果たす可能性がある。ADAM17はまた、乳腺におけるEGFRリガンドであるアンフィレグリンの脱落を調節することにより、MAPキナーゼシグナル伝達経路を調節する。 ^{[ 11 ]} ADAM17は、細胞接着分子であるL-セレクチンの脱落にも関与している。^{[ 12 ]}

ADAM17の局在は、脱落活性の重要な決定因子であると推測されている。TNF-αのプロセシングは、従来、トランスゴルジネットワークで起こり、可溶性TNF-αの細胞表面への輸送と密接に関連していると考えられてきた。脱落は、ADAM17とその基質である膜結合型TNFが脂質ラフトに集積することにも関連している。^{[ 13 ]}全体的なプロセスは基質提示と呼ばれ、コレステロールによって制御されている。研究によると、成熟した内因性ADAM17の大部分は核周辺コンパートメントに局在し、TACEは細胞表面に少量しか存在しない可能性がある。したがって、成熟したADAM17が核周辺コンパートメントに局在していることから、従来のモデルとは対照的に、ADAM17を介した細胞外ドメインの脱落は細胞内環境でも起こる可能性がある。

機能的なADAM17はヒトの結腸に広く発現していることが報告されており、炎症性腸疾患の主要な形態である潰瘍性大腸炎患者の結腸粘膜では活性が増加している。他の実験では、ADAM17の発現はエタノールによって阻害される可能性も示唆されている。^{[ 14 ]}

ADAM17は以下の物質と相互作用することが示されている：

• DLG1 ^{[ 15 ]}
• MAD2L1、^{[ 16 ] [ 17 ]}および
• MAPK1。^{[ 18 ]}
• iRhom2 . ^{[ 19 ]}

Adam17は、ウイルス粒子と細胞質膜の融合を可能にすることで、SARS-CoV-2ウイルスの侵入を促進する可能性がある。 ^{[ 20 ]} Adam17はTMPRSS2と同様のACE2切断活性を持つが、可溶性ACE2を形成することで、循環するSARS-CoV-2ウイルス粒子をブロックする保護効果を持つ可能性がある。^{[ 20 ]}

Adam17シェダーゼ活性は、TNF-αおよびインターロイキン-6受容体の切断によりCOVID-19の炎症に寄与する可能性がある。^{[ 20 ]}

最近、ADAM17は放射線療法に対する抵抗性の重要なメディエーターとして発見されました。放射線療法は、ADAM17プロフォームのフリン媒介切断を線量依存的に増加させ、活性型ADAM17を誘導し、その結果、in vitroおよびin vivoでADAM17活性が増強されます。また、放射線療法は非小細胞肺癌においてADAM17を活性化し、その結果、複数の生存因子の脱落、増殖因子経路の活性化、および放射線療法誘発性の治療抵抗性を引き起こすことが示されています。^{[ 21 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるCD156b+抗原
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトADAM17ゲノムの位置とADAM17遺伝子の詳細ページ。
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトADAM18ゲノムの位置とADAM18遺伝子の詳細ページ。