アンジオテンシン変換酵素2

膜貫通タンパク質であるmACE2は、HCoV -NL63 ^{[ 5 ]} 、SARS-CoV （ SARSの原因）^{[ 29 ] [30] [ 31 ]} 、 SARS-CoV-2（COVID-19の原因）[ ^{32 ] [ 33] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}など、いくつかのコロナウイルスの主要な侵入受容^体です。ウイルスのスパイクタンパク質のS1部位が宿主細胞上のmACE2の酵素ドメインに結合すると、エンドサイトーシスが開始され、ウイルスと酵素の両方がエンドソームに転座します。^{[ 38 ] [ 39 ]培養でエンドサイトーシスを阻害すると、ウイルス粒子が}細胞表面に捕捉されます。^{[ 40 ]}スパイクタンパク質自体も、ACE2のダウンレギュレーションを介して内皮を損傷^する可能性があり^{ます。[ 41 ]}スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）はACE2に特異的に結合し、ウイルスの侵入と複製を可能にするが、^{[ 37 ]}界面活性剤タンパク質SP-AとSP-Dはこの相互作用の強度を低下させる可能性がある。^{[ 37 ]}

心臓組織におけるmACE2を介したSARS-CoVおよびSARS-CoV-2の結合は、心筋の炎症である心筋炎と関連付けられています。 ^{[ 42 ]} SARSの流行中、致死例の35%の心臓検体からウイルスRNAが検出され、^{[ 43 ]}病んだ心臓は健康な心臓よりも高いレベルのmACE2を発現しています。^{[ 44 ]}また、侵入には、潜在的な治療標的である宿主セリンプロテアーゼTMPRSS2によるスパイクタンパク質のプライミングも必要であり、^{[ 45 ] [ 18 ]}スパイクのグリコシル化の破壊はウイルスの侵入を著しく阻害します。^{[ 46 ]}マウスでは、スパイク結合は内在化と分解によってmACE2を減少させ、肺損傷に寄与します。^{[ 47 ] [ 48 ]}対照的に、sACE2は血管拡張剤であるアンジオテンシン1-7の形成を促進することによって肺損傷から保護し、コロナウイルスのスパイクに結合することによって中和する可能性もあります。^{[ 36 ]} TMPRSS2が存在する場合、mACE2レベルが低くても侵入が可能になる。^{[ 49 ]}

げっ歯類の研究では、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）がmACE2を上方制御することが示されており、感染症を悪化させる可能性があるという懸念が生じている。^{[ 50 ] [ 51 ]}しかし、2012年の系統的レビューとメタアナリシスでは、ACE阻害薬が肺炎のリスクを34%減少させ、肺炎関連の死亡率を低下させたことがわかった。^{[ 52 ]} 2020年の湖北省の研究では、ACE阻害薬またはARBを服用している高血圧のCOVID-19患者の死亡率（3.7%）は、服用していない患者（9.8%）よりも低いことが報告されている。^{[ 53 ]}中止に関する議論があるにもかかわらず、^{[ 54 ]}専門学会はCOVID-19患者にACE阻害薬とARBを継続することを推奨している。^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}血漿ACE2レベルが高いとCOVID-19の転帰が悪化することが予測され、高血圧や心疾患の患者で上昇している。^{[ 58 ]}

ACE2はSARS-CoV-2の侵入受容体であるため、遺伝子変異は感染感受性に影響を与える可能性がある。いくつかの研究では、ACE2ミスセンス変異がスパイク結合親和性^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]}および偽ウイルス侵入感受性^{[ 62 ]}を変化させることが報告されている。まれな変異は完全な抵抗性を与える可能性さえある^{[ 61 ]} 。細胞表面でのACE2の発現レベルも感受性と組織指向性に影響を与える^{[ 62 ] [ 63 ]}。SARS-CoV-2の分布は組織全体でのACE2の発現に依存するためである^{[ 64 ]} 。X染色体上の変異(rs190509934:C)はACE2の発現を37%低下させ、重症COVID-19の結果に対する防御と関連付けられている^{[ 65 ] 。}

組換えヒトACE2（rhACE2）は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に結合して細胞への侵入をブロックし、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン-(1-7)に変換してレニン-アンジオテンシン系を再調整する、酵素活性のある可溶性「デコイ」として開発されている。この二重のメカニズムは、ウイルス性肺炎や肺または血管の損傷におけるその使用の根拠となっている。^{[ 66 ] [ 67 ]}ヒトでは、rhACE2の半減期は約10時間、作用発現は約30分、持続時間は約24時間であり、^{[ 68 ]}従来のRAS阻害剤に不耐性の患者や、循環アンジオテンシンII濃度が高い状態の患者に有用である可能性がある。^{[ 68 ]}

前臨床研究では、肺損傷に対する保護効果が実証されている。リポ多糖誘発性急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の子豚モデルでは、rhACE2が肺血流と酸素化を改善した。^{[ 68 ]}臨床グレードのヒト組換え可溶性ACE2（hrsACE2）は、in vitroでベロ細胞からのSARS-CoV-2の回収を1,000～5,000倍減少させたが、マウスオルソログにはそのような効果はなく、デコイ機構と一致していた。^{[ 69 ]}ウイルスのスパイクタンパク質に対する親和性を高めたACE2変異体は、 in vitroでSARS-CoV-2を中和し、^{[ 70 ]}ナノモル濃度のスパイク結合を持つ三重変異体（sACE2.v2.4）^{[ 70 ]}は、肺細胞株における偽ウイルスの侵入を阻害し、ACE2ヒト化マウスにおけるSARS-CoV-2誘発性ARDSを予防した。^{[ 71 ]} Fc融合体、マルチマー、親和性強化構造などの新しいフォーマットが、半減期を延長し、免疫回避変異体に対する中和範囲を広げるように設計されており、ACE2デコイは潜在的に変異体非依存的な抗ウイルス戦略として位置づけられている。^{[ 67 ]}

^{臨床的には、静脈内投与のrhACE2（APN01/GSK2586881とも呼ばれる）はARDS [ 72 ]} 、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、重症COVID-19で試験されており、気道に直接曝露するためのネブライザーまたは吸入製剤の研究も含まれている^{[ 67 ] [ 73 ]} 。初期の試験では、許容できる安全性と薬力学的変化（Ang IIの減少、Ang-(1-7)の増加）が示され、この薬剤はCOVID-19の第II相試験に進んだ^{[ 74 ]} 。しかしながら、レビューでは、臨床的有効性はまだ証明されておらず、最適な投与量、投与経路、および触媒活性を維持すべきか「デコイのみ」の構造にすべきかを明らかにするために、さらなるランダム化試験が必要であることが強調されている。^{[ 67 ]}全体として、rhACE2および次世代ACE2デコイは、特にモノクローナル抗体抗ウイルス薬が新たなSARS-CoV-2変異株に対して効力を失うにつれて、有望な宿主標的治療薬であり続けている。^{[ 66 ]}