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| ＭＳＨ３ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | MSH3、DUP、MRP1、mutSホモログ3、FAP4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 600887; MGI : 109519; HomoloGene : 1829; GeneCards : MSH3; OMA :MSH3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNAミスマッチ修復タンパク質MutSホモログ3（MSH3）は、ミスマッチ修復（MMR）システムに関与する細菌ミスマッチ修復タンパク質MutSのヒトホモログです。MSH3は通常、DNA合成中にマイクロサテライト内の長い挿入/削除ループや塩基対ミスペアを修正するために、MSH2とヘテロ二量体MutSβを形成します。MMRの能力不全は大腸がんの約15％に見られ、MSH3遺伝子の体細胞変異はMMR欠損大腸がんの約50％に見られます。[5]
遺伝子と発現
ヒトでは、MSH3をコードする遺伝子は、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）遺伝子の上流5q11-q12の位置にある5番染色体上に存在します。 [6] [7] MSH3は222,341塩基対でコードされており、1137アミノ酸からなるタンパク質を生成します。[8]
MSH3は、HeLa、K562、HL-60、CEMなどのいくつかの形質転換細胞株、および脾臓、胸腺、前立腺、精巣、卵巣、小腸、結腸、末梢血白血球、心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓などの広範囲の正常組織で低レベルで発現するのが典型的です。MSH3の発現レベルは組織によってわずかに異なりますが、その広範囲にわたる低レベル発現は、それがすべての細胞で一般的に発現している「ハウスキーピング」遺伝子であることを示しています。[7]
MSH3 の過剰発現は MMR の能力を低下させた。MSH3 が過剰発現すると、MutSα を犠牲にして MutSβ の形成の相対レベルに劇的な変化が生じる。MutSα は塩基対のミスペアと短い挿入/削除ループの原因であり、MutSβ は DNA 内の長い挿入/削除ループを修復する。これらのタンパク質複合体の相対レベルの劇的な変化は、MMR の能力の低下につながる可能性がある。MSH3 過剰発現の場合、MSH2 は優先的に MSH3 とヘテロ二量体を形成し、MutSβ のレベルが上昇し、通常は MSH2 と複合体を形成して MutSα を形成するパートナーレスMSH6タンパク質が分解される。 [9]
インタラクション
MSH3 は、MSH2、 PCNA、BRCA1と相互作用することが示されています。これらの相互作用により、腫瘍抑制や DNA 修復活動に通常関与するタンパク質複合体が形成されます。
MSH3 の主な相互作用は、MSH2 との MutSβ 複合体の形成です。MutSβ は、アミノ末端領域とカルボキシ末端領域の 2 つの主な相互作用領域を持つ MSH2 と MSH3 のヘテロ二量体として形成されます。[10] MSH3 の N 末端領域 (アミノ酸 126-250) は、MSH2 の N 末端領域 aa 378-625 と接触します。C 末端領域は、MSH3 の aa 1050-1128 と MSH2 の aa 875-934 に接続します。MSH2 の結合領域は、MSH3 または MSH6 のどちらに結合する場合でも同一です。[10] MSH3 と MSH2 の アデニンヌクレオチド結合領域は、二量体化に関与するいずれの相互作用領域にも含まれていないため、MutSβ は DNA に結合して MMR を実行できます。
| 外観イメージ | |
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 MutSβ MSH3 および MSH2 の結合部位 hMSH3 または hMSH6 との hMSH2 コンセンサス相互作用のモデル。hMSH2 と hMSH3 の相互作用領域および hMSH2 と hMSH6 の相互作用領域は灰色で示され、各領域のペアリング パートナーに対する特異性を示す線で結ばれています。ヌクレオチド結合領域は黒のボックスで示されています。これらの研究でテストされた HNPCC 変異の位置は、黒のダイヤモンドで示されています。[10] MSH3 の N 末端領域 (アミノ酸 126-250) は、MSH2 の N 末端領域 aa 378-625 と接触しています。C 末端領域は、MSH3 の aa 1050-1128 と MSH2 の aa 875-934 で接続しています。MSH2 の結合領域は、MSH3 または MSH6 のどちらに結合する場合でも同一です。[10] |
増殖細胞核抗原（PCNA）は、複製後MMRに関与するタンパク質です。PCNAは、MSH3のN末端ドメインの結合モチーフを介してMutSβヘテロダイマーに結合することが示されています。結合したPCNAは、MutSβ複合体を複製フォーカスに局在させます。これは、PCNAがMutSβと他の修復タンパク質を最近複製されたDNAの自由末端に誘導することで修復の開始を助けることを示しています。[11]
関数
MSH3 の主な機能は、ヘテロ二量体 MutSβ を形成して長い挿入/欠失ループと塩基対ミスペアを修正することで、ゲノムの安定性を維持し、腫瘍抑制を実現することです。長い挿入/欠失ループの場合、DNA は大きく曲がってしまい、下流の塩基対が不対になって露出することがあります。MutSβ は 1 ～ 15 ヌクレオチドの挿入/欠失ループを認識します。挿入/欠失ループへの結合は、MSH3 のミスマッチ結合ドメインと MSH2 のミスマッチ結合ドメインの一部を、挿入/欠失ループによって形成された DNA の極端な曲がりによって形成された溝に挿入することで実現されます。[12]
| 外観イメージ | |
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| MutSβによるIDLの認識。(a) MSH3-IDL相互作用と、単一の不対塩基（ΔT）を持つTaq MutSのクローズアップ比較。(b) DNA結合ドメインとLoop4のDNA。MSH2のドメインIとIVは緑と黄色で、MSH3のMBDとクランプドメインは青とオレンジで示されています。(c) (b)と同じ配色を使用したタンパク質-DNA相互作用の図。(d) 4つのIDLの空間充填モデルと、それらのMSH2のドメインI（緑）およびMSH3のMBD（青）との相互作用。IDLを囲む塩基対は、明るいピンク（上流）と暗いピンク（下流）で示されています。Loop2とLoop4については、マイナーグルーブを覗き込んだ背面図も示されています。[12] |
がんにおける役割
がんにおける MSH3 の最も重要な役割は、塩基対のミスペアや挿入/削除ループの結果として発生する DNA の体細胞変異を修復することで腫瘍を抑制することです。MSH3 の発現の喪失と過剰発現はどちらも発がん性効果につながる可能性があります。
MSH3 の過剰発現は、MutSα および MutSβ の相対 e レベルに劇的な変化をもたらす可能性があります。通常、MutSβ はすべての細胞で比較的低いレベルで発現していますが、MutSα は高いレベルで存在します。両方のタンパク質は塩基間修復において冗長な機能を持っていますが、MutSα は通常、塩基間ミスペア修復に影響を及ぼし、より一般的な短い挿入/削除ループの修復も行います。MSH3 が過剰発現すると、MSH2 の隔離因子として機能し、不対合 MSH6 タンパク質が分解して MutSα が枯渇するにつれて、MutSβ と MutSα の相対レベルが劇的に変化します。MutSβ は塩基間ミスペア修正機能の喪失をある程度補うことができますが、多くの短い 1～2 塩基対の挿入/削除ループの修復には適していません。これにより、マイクロサテライト不安定性の増加率と体細胞変異率の増加につながります。
この効果は薬剤耐性という形でヒトの癌に直接関係しています。小児急性リンパ性白血病やその他のさまざまな腫瘍の治療に一般的に使用される薬剤であるメトトレキサートに対する一般的な耐性反応の1つは、 DHFR遺伝子の増幅です。DHFR増幅はMSH3の過剰発現につながり、癌の薬剤耐性再発と関連しています。[9]
対照的に、MSH3 の喪失はミスマッチ修復不全および遺伝的不安定性につながる可能性があり、これらはヒトの大腸がんにおいて特に一般的な発がん性効果として特定されています。MSH3ノックダウンを引き起こす変異は、長い挿入/欠失ループを修復する細胞の能力の低下につながり、ゲノムのマイクロサテライト不安定性 (MSI) を引き起こし、体細胞変異率の増加につながります。選択されたテトラヌクレオチド反復におけるマイクロサテライト変化の上昇 (EMAST) は、AAAG または ATAG テトラヌクレオチド反復を含む遺伝子座が特に不安定なタイプの MSI です。EMAST 表現型は特に一般的であり、散発性大腸がんの約 60% は腫瘍内の MSH3 欠損細胞の割合が高いことと関連して、高レベルの EMAST を示しています。[13]
参考文献
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さらに読む
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