リケッチア・リケッチ

リケッチア・リケッチ
科学的分類
ドメイン：	細菌
門:	シュードモナドタ
クラス：	アルファプロテオバクテリア
注文：	リケッチア
家族：	リケッチア科
属:	リケッチア
種グループ:	紅斑熱グループ
種：	リケッチー菌
二名法名
リケッチア・リケッチ ブルンプト、1922年

リケッチア・リケッチは、 1902年に初めて発見されたグラム陰性の細胞内です^{。 [1]}縮小ゲノムを持つこの細菌は、呼吸を行うために宿主細胞から栄養素を採取するため、有機従属栄養生物です。ゲノムの維持は、細菌の特殊化により宿主の糖を直接TCA回路に運ぶことができる垂直遺伝子伝達によって行われます。 ^[2]

この細菌の他の特徴としては、 R. rickettsii株の識別や抗生物質の標的化に役立つ膜タンパク質が挙げられる。細菌を取り囲むカプセルは宿主細胞への付着を可能にし、さらに貪食作用に抵抗する防御機構として機能する。R . rickettsiiのさまざまな株は、細菌の病原性、毒性、外観を変えるさまざまな遺伝子型と表現型を持っている。^{[3] [4] [5]}

R. rickettsiiはロッキー山紅斑熱の原因菌で、ダニに刺されて宿主に伝染します。最も病原性の高いリケッチア種の一つで^[6]、西半球の大部分、特にアメリカ大陸に影響を与えています。^[7]病原菌は南極を除くすべての大陸で発見されていますが、ロッキー山紅斑熱は主に北米、中米、南米で発生します。^{[7]この蔓延は}R. rickettsii が暖かく湿った環境で繁殖する能力によるものです。 ^[8]これらの環境は、馬や犬などの脊椎動物の宿主内で細菌が増殖するのに十分な条件を提供します。細菌はダニなどの媒介生物を介して脊椎動物の宿主に伝染し、そこで増殖して人に伝染し、人獣共通感染症を引き起こします。^[9]

頭痛、高熱、斑点状の発疹などがこの病気の症状で、重症化すると臓器障害や昏睡につながる。^{[10] [11] [12]}ドキシサイクリンなどの抗生物質は、 R. rickettsiiのリボソームを標的にして細菌のタンパク質合成を阻害し、この病気の治療薬となる。^[13]

R. rickettsii は絶対細胞内細菌であり、つまり複製して生存するためには宿主細胞を必要とする。実際、R. rickettsii のゲノムには完全なグルコースを分解する解糖酵素は残っていない。^[14] R. rickettsii はかつて宿主の外で生存できる完全で複雑な代謝経路を持っていたが、進化圧力によってゲノムが徐々に縮小し^[15]、現在では代謝がトリカルボン酸回路(TCA) に限定されているという理論がある。^{[14]エネルギーは主に、輸入した宿主炭素源の}酸化的リン酸化と、 ATP/ADP 膜貫通ポンプによるATPの直接採取の組み合わせによって得られる。 ^{[16]これらの失われた代謝経路の名残は、} R. rickettsiiゲノムの解析で確認されており、そこには生体内では機能しない経路の残存酵素がいくつか確認されている。^[15]利用可能な代謝経路の減少により、R.rickettsiiは宿主から必須アミノ酸、核酸、その他の代謝産物 を採取するためにさまざまな輸送システムに大きく依存するようになりました。

R. rickettsiiの主な炭素源はピルビン酸ですが、グルタミン、グルタミン酸、リンゴ酸など、他の多くのアミノ酸や TCA 回路の中間体も使用できます。^{[16]脂質代謝については、}脂肪酸合成酵素の完全なマップが見つかっており、R. rickettsii はリポ多糖 (LPS)で構成された生存可能な細胞膜を構築できます。ペプチドグリカン層の合成に関しては、主要な成分が内部で合成されるか、輸入されて使用のために改変されるかについて推測されています。^[14]リボフラビン (B2)、ニコチンアミド (B3)、パントテン酸 (B5)、ピリドキシン (B6)、ビオチン (B7)などの重要な小分子を生成するための経路はすべて主要な酵素が欠落しているため、R. rickettsii は膜貫通輸送タンパク質のみに頼らざるを得ません。^{[14] [16]}

全体的に、R. rickettsiiのゲノムは、TCA 回路以外のいくつかの経路に必要な酵素やタンパク質の多くをコードしていません。これらの細菌は、宿主細胞の代謝経路から中間体、補因子、副産物の多くを輸入し、生存に必要な構造とエネルギーを自ら合成するために使用します。^[2]

R. rickettsii は 細胞膜内に多くの重要なタンパク質を持っています。これらのタンパク質の 1 つは YbgF で、細胞膜の構造を維持します。YbgF は、TolC と呼ばれる別のタンパク質とともに、内膜と外膜の両方に存在します。TolC は、ペリプラズム空間と内膜内の他の輸送タンパク質に接続する輸送タンパク質です。これら 2 つのタンパク質は、この微生物の病原性と関連していると考えられており、抗体が結合できる特定のポイントとして機能し、細菌が宿主細胞と相互作用するのを防ぎます。^[3]

R. rickettsii には、従来のペプチドグリカン細胞壁に加えて、外層または「マイクロカプセル」があります。マイクロカプセルの機能は、他の細菌の粘液層、または S 層の機能に似ています。この粘液層は主に多糖類で構成されており、化学的または生理学的イベントに反応して常に変化しています。粘液層の機能を正確に判断する研究は、この細菌を扱う際に感染のリスクが高いため、現在限られています。ただし、他の研究の結論に基づいて、科学者は、この粘液層が抗貪食特性に使用されている可能性が高いと推測できます。これにより、貪食細胞がR. rickettsii細菌を飲み込んで殺すことが防止され、宿主細胞に付着してそれらの細胞に侵入して感染する準備ができます。^[17]

ヒトはR. rickettsiiの宿主ではあるが、リケッチア感染には関与しない。むしろ、この病原体は媒介動物であるダニによって維持されている。R . rickettsiiは、宿主の体内で小中サイズの血管の内側を覆う血管内皮細胞に侵入する。 ^[18]この病原体に対しては広範な免疫反応が起こり、大血管系と微小血管系のさまざまな経路が誘発される。^[18]細胞が損傷を受けると、血管の透過性（血管外漏出）、微小血管出血、壊死が増加する。さらに、血液脳関門を通過して宿主の中枢神経系に入り込み、病原体が脳の血管系を標的にする能力があることを示唆する証拠もある^[18]。病原体は宿主細胞の細胞骨格に変化を引き起こし、貪食を誘発する。その結果、R. rickettsiiはさらに増殖し、宿主の体内の他の細胞に感染します。R . rickettsii が免疫系細胞内で生き残ると、哺乳類宿主における 病原体の毒性が高まります。

一酸化窒素は、宿主細胞の付着、細胞内増殖、および破壊に悪影響を与えることで病原体を阻害する能力がある。^{[19]一酸化窒素は、} ATP合成酵素に必要なシトクロムbo酸化酵素およびシトクロムbd酸化酵素複合体を標的とし、 R. rickettsiiからATPを枯渇させることでこれを実現する。しかし、一酸化窒素の代謝への影響は、病原体が宿主細胞に付着する能力を制限するほどに大きい。翻訳も主にATPに依存しているため、一酸化窒素の導入により翻訳プロセスが大幅に減少し、タンパク質合成も減少し、R. rickettsiiが宿主細胞を破壊できなくなる。^[19]これらの阻害プロセスを理解することで、より高度なケアや抗菌治療の開発が可能になる可能性がある。

アクチンベースの運動性 (ABM)は、病原体が宿主の免疫細胞を回避し、近隣の細胞に広がることを可能にする毒性因子です。アクチン重合決定因子である Sca2 遺伝子は、リケッチア科の特徴的な因子であると考えられています。Sca2トランスポゾンを持つR. rickettsii変異体は、宿主の食細胞によるオートファジー プロセスを回避できます。これにより、宿主の病気の症状が悪化します。

R. rickettsii は、感染細胞に潜伏しながら、リケッチアアンキリンリピートタンパク質 2 (RARP2) などの阻害タンパク質を生成することで免疫反応を抑制することもできます。RARP2 は TGN、つまりトランスゴルジ体ネットワークの断片化を仲介し、感染した宿主細胞における小胞輸送の減衰と糖鎖形成の欠陥を引き起こします。宿主細胞内には、これらの糖鎖形成の欠陥の影響を受ける重要なタンパク質が 2 つあります。TGN46 と主要組織適合遺伝子複合体クラス 1 (MHC-I) です。MHC - I は、リンパ球に感染状態を知らせる抗原提示複合体として機能するため、病原体に対する防御に重要なタンパク質です。しかし、RARP2 は小胞輸送の減衰を引き起こすため、MHC-I は細胞膜に輸送できず、感染細胞は宿主の免疫細胞に警告を発することができません。そのため、細菌細胞は特定の免疫反応を回避し、宿主細胞内で増殖することができます。

この病原体には、ダニの研究で見られるように、アポトーシスを防ぐというユニークな能力もあります。これは、カスパーゼ、Bcl-2タンパク質、またはおそらくp53腫瘍抑制経路などのアポトーシス制御因子に影響を与えることによって行われます。これにより、生存期間が長くなり、複製時間が長くなるため、 R. rickettsiiはさらに増殖することができます。これにより、R. rickettsiiは伝染能力も高まります。このプロセスがなければ、病原体はベクター内で十分に長く生存できず、適切に複製して他の宿主に感染する可能性があります。^[20]

R. rickettsiiは、リケッチア科に属する絶対細胞内アルファプロテオバクテリアである。リケッチア属の中で、これらの細菌は4つの系統群に分けられる。系統群には、祖先群、紅斑熱群 (SFG)、チフス群、移行群が含まれ、各群に分類される決定要因は、表現型特性、系統発生構成、または生息するベクター宿主の種類によって決まる。R . rickettsiiは、その中でも最大のグループである SFG グループに属する。^[21] R. rickettsiiのゲノムは約 1.27 Mbp で、推定遺伝子数は約 1,350 個であり、他のほとんどの細菌に比べて小さい。この小さなゲノムサイズにより、細菌は遺伝子減少により病原性が高まった状態で細胞内生活様式を維持することができる。経卵巣伝播によってダニ宿主内で維持される。R. rickettsiiの増殖は細胞質内での 二分裂によって行われます。

R. rickettsiiは、リケッチア科に属する絶対細胞内アルファプロテオバクテリアである。^[6]リケッチア種の中で、これらの細菌は4つの系統群に分けられる。系統群には、祖先群、紅斑熱群 (SFG)、チフス群、および移行群が含まれる。各グループを分類する要因は、表現型特性、系統発生構成、または生息するベクター宿主の種類によって決まる。R . rickettsii は、それらすべての中で最大のグループである SFG グループに分類される。^[22]そのゲノムは約 1.27 Mbp で構成され、約 1,350 個の予測遺伝子を持ち、^[4]他のほとんどの細菌に比べて小さい。この小さなゲノムサイズにより、細菌は遺伝子の減少により病原性が高まりながらも細胞内ライフスタイルを維持できる。^[23]それは経卵巣伝播によってダニ宿主内で維持される。^[6] R. rickettsiiの増殖は細胞質内での二分裂によって行われる。 ^[1]

R. rickettsiiのゲノムは比較的小さいが、異なる株間の遺伝子発現の差異が細菌のさまざまな機能につながる可能性がある。例えば、R. rickettsiiには、アイオワ株とシーラ スミス株と呼ばれる 2 つの主要な株がある。シーラ スミス株は毒性株で、アイオワ株は非毒性株である。マイクロアレイにより、 R. rickettsiiの遺伝子発現には 4 つの明確な違いしかないことが明らかになったが、この 4 つの変化は毒性、ひいては細菌のニッチに完全な違いをもたらす。^[24]区別を可能にする重要な特徴は、リケッチア外膜タンパク質 rOmpA と rOmpB ^{[4]であり、これが}R. rickettsii株を毒性株として識別するのに寄与している。これらの株を区別するために、一塩基多型 (SNP) の検出が使用される。^[4]

R. rickettsiiの最も一般的な宿主はダニです。^[8] R. rickettsii を運ぶダニはマダニ科に属し、「硬い体」のダニとしても知られています。^[26]ダニはこれらの細菌の媒介者、保有者、および増幅者です。^[8]

現在、一般的にR. rickettsii を媒介するダニ種は 3 種知られている。アメリカ東部に主に生息するアメリカイヌダニ( Dermacentor variabilis ) は、 R. rickettsiiの最も一般的な媒介動物である。ロッキー山脈諸州に生息するロッキーマウンテンマダニ( Dermacentor andersoni ) と、アメリカ南部の特定の地域に生息するアメリカイヌダニ( Rhipicephalus sanguineus )も、この病原体の媒介動物として知られている。 ^{[26] [27]}馬やカピバラに感染するカイエンダニ( Amblyomma cajennense ) は、脊椎動物の宿主を細菌の増幅宿主に変えてしまう。米国や南米では、他の小型げっ歯類種も増幅宿主として機能している。^[9]

ダニは多くの方法でR. rickettsiiに感染する。感染していないダニは、幼虫または若虫の段階で感染した脊椎動物の宿主の血を吸うことで感染する。この感染様式は経卵巣感染と呼ばれる。^[28]ダニは一度この病原体に感染すると、生涯感染したままである。しかし、病原体はダニ自体に害を及ぼすことはなく、ダニに感染した哺乳類にのみ症状を引き起こす。^{[29]アメリカイヌダニとロッキーマウンテンウッドティックは両方とも}Rickettsia rickettsiiの長期保有者となり、中腸の後憩室、小腸、および卵巣に感染する。^[28]さらに、感染した雄ダニは交尾中にこの微生物を感染させ、^{[30]感染した雌ダニは}経卵巣通過と呼ばれる過程で子孫に感染させる。^{[31] [32]}しかし、このプロセスは、集団内でのR. rickettsiiの維持に大きな役割を果たす可能性は低い。 ^[33]特に、R. rickettsiiは成虫の雌ダニの卵巣に感染するのに効率が悪く、垂直感染率が低下する。^[33]ダニが幼虫または若虫として病原体を獲得した場合、卵巣へのリケッチアの定着率が高くなります。^[34] R. rickettsiiに感染したダニでは、繁殖力の低下も観察されています。^{[30]これらの制限の結果、ダニの集団内での}R. rickettsiiの長期維持は、主に感染した宿主の摂食中の細菌の交換による水平感染に依存しています。^{[30] [35]}

ダニの付着期間、ダニの唾液中の細菌量、リケッチアの伝播効率は、ダニから人間への伝播の重要な要因である。^[36]

リケッチア・リケッチは中腸と小腸に閉じ込められるため、人間を含む哺乳類に感染する可能性があります。

感染は複数の方法で起こる可能性があります。最も一般的な感染方法は、感染したダニに噛まれることです。^[32]感染したダニに噛まれた後、R. rickettsiae はダニの唾液分泌物によって血流に伝染します。^[37]ダニの唾液には、宿主の免疫防御に作用する免疫調節物質が含まれています。これにより、R. rickettsiae は宿主の免疫系からの抵抗をほとんど受けずに伝染します。^[37]感染する別の方法は、感染した宿主の排泄物との接触です。感染した宿主の排泄物が皮膚の開いたバリアと接触すると、病気が伝染する可能性があります。感染していない宿主は、感染したベクターの排泄物を含む食品を食べることで感染する可能性があります。^[37]

複数の感染経路を持つことで、R. rickettsii は集団内で持続的に存在し続けることができる。さらに、複数の感染経路を持つことで、この病気は新しい環境に適応しやすくなり、根絶されるのを防ぐことができる。R . rickettsii は、宿主の免疫系に侵入し、宿主への感染を成功させるための戦略的メカニズム、つまり毒性因子を数多く発達させてきた。^[38]

米国疾病管理予防センターは、ロッキー山紅斑熱（RMSF）の診断は患者の臨床的兆候と症状に基づいて行われ、その後専門的な臨床検査で確認される必要があるとしている。しかし、ロッキー山紅斑熱の診断は、その非特異的な発症のために誤診されることが多い。R . rickettsiiによる感染の大部分は、ダニ刺咬による感染が最も一般的な感染経路であるため、4 月から 9 月の暖かい時期に発生する。症状が宿主の体内で現れるまでには 1 ～ 2 日～ 2 週間かかることがある。^[10]ダニ刺咬の既往歴がある場合や、発疹がすでに感染者に現れている場合は、RMSF の診断はより容易である。^[39]適切に治療されない場合、病気は重篤化し、入院や死亡につながる可能性がある。^[40]

病気の初期段階では、感染者は頭痛、筋肉痛、悪寒、高熱を経験することがある。その他の初期症状としては、吐き気、嘔吐、食欲不振、結膜充血（赤目）などがある。R . rickettsiiに感染した人のほとんどは、発熱から 2 ～ 4 日後に斑点状の発疹が現れ始める。治療せずに放置すると、より重篤な症状が現れる可能性があり、不眠症、精神能力の低下、昏睡、心臓、腎臓、肝臓、肺、その他の臓器の損傷などが含まれる。^{[11] [10]}

典型的なロッキー山紅斑熱の発疹は、患者の約 90% に見られ、発熱の発症から 2 ～ 5 日後に発症します。発疹の外観は、R. rickettsii感染の進行に伴って大きく変化することがあります。^[11]発疹は痒みを伴わず、最初は平らなピンク色の斑点として、感染者の手、足、腕、脚に現れます。^[39]病気の経過中に、発疹は点状出血を形成し、より暗い赤紫色の斑点状の外観を呈し、重症を意味します。^[41]

稀なケースでは、心筋炎による胸痛を呈する患者もいる。さらに稀な症状として、慢性の後遺症として視力障害や関節炎が現れる場合があり、持続期間は10日から4年である。その他の慢性の後遺症には、言語障害、嚥下障害、運動失調、記憶喪失、皮質盲、注意力低下などの神経学的問題が含まれる。皮膚壊死も稀な後遺症の1つである。^{[27] [42]}

重度の感染症の患者は入院が必要になる場合があります。より重篤な症状は、血管組織の内皮細胞を標的とするR. rickettsiiによって引き起こされる血栓症（血液凝固）に対する反応として、後になって現れます。 ^{[10] [43]}この損傷の1つの兆候は点状出血の発症であり、症例の60％で最初の症状から6日以内に現れます。点状出血は、より重篤な病気の進行を示しています。^[44]患者は低ナトリウム血症、肝酵素の上昇、およびその他のより顕著な症状を経験する場合があります。重症例では、呼吸器系、中枢神経系、胃腸系、または腎臓系の合併症を伴うことも珍しくありません。髄膜脳炎の場合、R. rickettsiiは脳組織の細胞損傷を引き起こし、炎症を引き起こします。さらに、 RMSFの重篤な段階に進行した症例では、急性呼吸窮迫症候群および凝固障害が発生します。 ^[12]この病気は、高齢者、男性、アフリカ系アメリカ人、アルコール依存症者、G6PD欠乏症の患者にとって最も重症です。RMSFの死亡率は、治療を受けた場合3～5％ですが、治療を受けなかった場合は13～25％です。^[39]死因は通常、心不全と腎不全です。^[31]

RMSFの症状は中等度から重度まで様々で、治療が遅れると致死率が上昇することが多い。^[45]ロッキー山紅斑熱の最も一般的で効果的な治療法は抗菌剤のドキシサイクリンである。^[46]この抗生物質は、30Sリボソームサブユニットを阻害することでタンパク質合成を阻害し、静菌剤として作用する。 ^[13]

クロラムフェニコール、フルオロキノロン、マクロライドを用いた他の治療法も研究されてきた。しかし、クロラムフェニコールのみによる治療は、他の治療法（テトラサイクリン系薬剤のみ、クロラムフェニコールとテトラサイクリン系薬剤の両方、どちらの薬剤も使用しない）と比較して、症例死亡率が3倍高かった。^[45]クロラムフェニコールはドキシサイクリンと同様に静菌薬として機能するが、タンパク質合成を阻害するために50Sリボソームサブユニットに結合します。マクロライドも50Sサブユニットを標的としますが、ペプチドの出口部位をブロックするのに対し、クロラムフェニコールは転移RNAのアミノアシルtRNA付着部位をブロックします。^[47]

ロッキー山紅斑熱の予防は、ダニ、シラミ、ダニ、ノミなどの感染を引き起こす媒介生物を特定し、避けることから始まります。流行地域を知り、居住または旅行時に予防策を講じることで、この病気にかかる可能性を減らすこともできます。ロッキー山紅斑熱を予防するワクチンはありません。抗生物質耐性が増加しているため、米国では先制的な抗生物質予防は強く推奨されていません。 ^[48]

媒介動物、特にダニと接触した場合、追加の予防策を講じることができます。多くのダニは、密集した灌木、草地、森林地帯に生息しています。ダニは動物にも付着するため、ペットには注意が必要です。ダニは脇の下、耳の内側と周囲、へその内側、膝の後ろ、毛の内側と周囲、脚の間、腰の周囲に生息しています。衣類は乾燥機の強風で少なくとも10分間乾燥することができます。衣類は、乾かす前にお湯で洗うことができます。屋外環境から出てから2時間後にシャワーを浴びると、ダニが媒介するライム病にかかるリスクが下がるため、他のダニ媒介疾患のリスクを減らすのに役立つ可能性があります。^[49]

代替的または追加的な対策としては、ダニが発生しやすい地域では、環境保護庁（EPA）登録の虫除け剤を使用することです。これらの虫除け剤には、ピカリジン、 IR3535、DEET、レモンユーカリ油（OLE）、パラメンタンドイル（PMD）、または2-ウンデカノンのいずれか1つ以上の有効成分が含まれています。乳児や幼児、または3歳になるまでは、OLEまたはPMDを含む虫除け剤の使用は禁忌です。^[49]

ロッキー山紅斑熱（RMSF）の最初の症例は、1896年にアイダホ州ボイシでマーシャル・H・ウッド少佐によって発見された。^[50]発見当時、この病気に関する情報はあまり知られていなかった。この病気は、感染した部分が病気の末期に黒くなることから、当初は「黒麻疹」と呼ばれていた。^[51]ロッキー山紅斑熱の最初の臨床的記述は、1899年にエドワード・E・マクシーによってスネークリバーバレーで報告された。^[52]当時、RMSFと診断された人の69％が死亡した。^[50]ダニへの曝露と病気の明らかな相関関係、および地理的および季節的な発症に基づいて、マダニが病気の媒介者として重要な役割を果たしているという理論が立てられた。 ^[53]

1902年にシカゴ大学病理学准教授だったハワード・リケッツ（1871-1910）は、初めて微生物レベルでR. rickettsiiを特定し研究した。 ^[50]彼の研究は、この病気の被害者への聞き取り調査と、研究のために感染した動物の収集で構成されていた。彼はまた、病原体の影響をより正確に記録するために、自分自身に病原体を注射したことでも知られている。リケッツは、RMSFの原因となる病原体がグラム陰性桿菌であると特定し、モルモットモデルで感染したダニからの感染経路を確認した最初の人物である。^[53]彼の研究は、この生物の媒介生物と感染経路に関する貴重な情報を提供した。^[50]

シメオン・バート・ウォルバッハは、 1919年に初めてR. rickettsiiを引き起こす病原体について詳細に記述したとされている。ウォルバッハは、ギムザ染色法を用いてRMSFを記述し、^{[50]この細菌が}内皮細胞内に頻繁に存在することを明らかにした。^{[54] [53]}

かつては致命的な感染症であったRMSFは、抗生物質が利用できるようになったことにより治癒可能となった。広域スペクトル抗生物質 クロラムフェニコールやドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系薬剤は、 1940年代後半にRMSFの治療薬として初めて利用された。^[53]これらの薬剤が発見される前は、感染患者の5人に1人が死亡していた。^[55] 1990年代にはテトラサイクリン系薬剤を一次治療で使用するよう治療推奨事項が変更され、現在推奨されている治療法はこれを反映しており、ドキシサイクリンが最も一般的に処方されている。^{[56] [46]}この治療推奨事項の変更は、1980年代から1990年代初頭にかけての年間症例致死率（CFR）の低下と一致していた。^[57]それ以来、致死率は5〜10％に低下している。^[57]

• 「Rickettsia rickettsii ゲノムおよび関連情報」。PATRIC 、バイオインフォマティクス リソース センター。NIAID。2014 年 3 月 7 日にオリジナルからアーカイブ。2010年 6 月 23 日に取得。
• 「リケッチア・リケッチー：ロッキー山紅斑熱の原因」。複数の生物：生物生物学。ウィスコンシン大学ラクロス校。2007 年。
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