遠隔虚血コンディショニング

遠隔虚血コンディショニング（RIC）は、心臓発作や脳卒中などの状況、または心臓手術などの処置中に心臓が一時的に虚血を起こす可能性がある場合に、組織損傷に対する身体の自然な防御を活性化することで、心臓や脳などの臓器の虚血性障害の重症度を軽減することを目的とした実験的な医療処置です。^{[1] [2]}動物の実験モデルではいくつかの利点があることが指摘されていますが、これはまだ人間で実験的な処置であり、小規模研究から得られた初期の証拠は、より大規模な臨床試験で再現されていません。その後の臨床試験では、人間での保護的役割を裏付ける証拠は特定されていません。^[3]

この処置では、四肢への血流を一時的に繰り返し停止し、組織に虚血（酸素とグルコースの欠乏）を引き起こします。この「コンディショニング」により、再灌流障害と低酸素レベルによって引き起こされる組織損傷に対する身体の自然な保護生理機能が活性化されます^[4] — これは多くの哺乳類に存在する保護機能です^[5]。RIC は本質的に運動の心臓保護効果を模倣します。^[6]実際、運動は刺激が保護対象の臓器から離れた RIC の一形態であると考えられます。RIC は「装置を使った運動」と呼ばれ、特に運動ができない、または運動を望まない患者に適しています^{[7] 。}

虚血性プレコンディショニング（IPC）現象は、1986年にCE Murryと同僚によって発見されました^{[8] 。彼らは、}犬の左前下行枝（LAD）を繰り返し一時的にクロスクランプすると、心臓のLAD領域がその後の長期虚血イベントから保護され、梗塞サイズが75％減少することを観察しました。これは局所的な効果であると考えられ、局所虚血性プレコンディショニングと名付けられました。この現象は、犬、豚、マウス、ラットで他の研究者によって確認されました。^[要出典]

1993年、カリン・プリクレンクとその同僚は、心臓の右側（右回旋枝）をクロスクランプすると心臓の左側（LAD領域）が虚血から保護されることを観察し、「リモート」という用語を使い始めました。つまり、保護トリガーは観察された効果から遠く離れていました。^{[9]他の研究者はこのリモート効果を確認し、}腎臓または胃腸組織にプレコンディショニングプロトコルを実行すると心臓が保護されることを発見しました。^[10]

2002年、トロント小児病院のRaj KharbandaとAndrew Redingtonは、非侵襲的に腕の血流を止めたり再開したりすることで、心臓の侵襲的なプレコンディショニングと同等の保護が得られることを実証しました。[ ^11]このRICプロトコルの適応により、安全性と適用性が大幅に向上し、この技術に対する臨床的関心が高まりました。^[要出典]

世界中で1万人以上の患者がRICに関する臨床試験を完了しており、さらに2万人が進行中の試験に登録されています。^[要出典] RICの最初のヒト臨床試験は、レディントン博士が小児病院で心臓手術を受ける小児患者を対象に実施しました。 ^[12]手術前にRICで治療した患者は、バイオマーカーのトロポニンで測定したところ、心臓の損傷が少なく、支持薬の必要性も低かった。この試験に続いて、心臓発作、心不全、脳卒中、心臓胸部介入の発生率と結果に対するRICの効果を測定する他の試験が行われました。 ^[13]

複数のランダム化比較試験において、遠隔虚血前処置は、救急車内[14]または救急外来[15][16][17][18][19]で^一次経皮的冠動脈形成術（PCI）の補助療法として使用された場合、または血栓溶解薬と併用された場合に、ST上昇型心筋梗塞（^STEMI）患者^{の梗塞サイズを縮小さ}せた。[ 20 ] ^2,372人のSTEMI患者を対象とした7つの試験では、梗塞サイズ（心臓へのダメージの指標）が平均17～30％縮小し、最も大きな梗塞では減少率が最大（約60％）であった。救急車内で患者が治療を受けたデンマークの研究（CONDI-1）のさらなる分析^[21]では、RICを受けた患者は治療が遅れても心筋サルベージ指数（健康な心臓の指標）の低下が見られなかったのに対し、対照群ではサルベージ指数が著しく低下したことが示された。^{[22]したがって、RIC治療は、心臓発作の治療が最も効果的な期間である「}ゴールデンアワー」の延長を実質的にもたらした。^[要出典]

梗塞サイズは将来の心血管イベントおよび死亡率の予測因子であり、^[23] RIC治療を受けたSTEMI患者を長期追跡調査した研究者らは、心臓発作時の心臓損傷の減少が4年後の臨床的改善をもたらしたことを発見した。MACCE（重大な心血管および脳血管イベント）発生率は47%減少した（13.5% vs. 25.6%、p=0.018）。^[24]この改善により、平均累積心血管医療費はRIC治療群では対照群（12,065ユーロ vs. 14,828ユーロ）よりも2,763ユーロ低くなりました^[25]。これは約20%の節約です。

現在、ヨーロッパではSTEMI患者に対するRIC治療の2つの大規模なランダム化比較試験が進行中であり^{[26] [27]、}どちらも1年後の冠動脈疾患による死亡と心不全による入院に対するRIC治療の効果を検討する予定である。^[要出典]

遠隔虚血コンディショニングは、816人の選択的（非緊急）PCI患者を対象とした4つのランダム化比較試験で、心臓の損傷（トロポニン上昇で測定）を大幅に軽減しました。^{[28] [29] [30] [31]}選択的PCI患者に見られる心筋損傷とトロポニン上昇は、緊急STEMI患者よりも少ないですが、これは選択的PCIでは急性再灌流障害が少なく、損傷は代わりに遠位塞栓と側枝閉塞に起因するためです。^[32]それでも、選択的PCI中の心筋損傷は、罹患率と死亡率の重要な予測因子であり、トロポニンの上昇を示す患者は将来の心血管イベントのリスクが大幅に増加します。^[33]

ケンブリッジのパプワース病院の研究者らは、選択的PCI患者に対するRICに関する初の大規模研究（CRISP研究）^{[28]を実施し、}ステント留置前にRICで治療した患者ではトロポニン値が62％低下し、胸部不快感が軽減し、6か月間の入院率が低下したことを発見した。CRISP研究^[34]の長期追跡調査では、この単一のRIC治療により、6年間のMACCE発生率が35％減少したことが示された。^[35]

RICは、造影剤腎症（CIN）と造影剤急性腎障害（CI-AKI）を軽減することが示されています。これらは、血管形成術や経皮的大動脈弁置換術などの侵襲的処置中や画像診断中に患者に造影剤を投与した場合に発生する可能性がある2つの重篤な合併症です。CINの発生率は、無作為抽出された集団では13％ですが、腎機能が低下し、うっ血性心不全を患っている患者では57％にも達することがあります。^[36]経皮的冠動脈形成術後のCINの発症は、短期および長期の虚血性および出血性イベントのリスク増加と独立して関連しています。^[37]

RICは、480人の患者を対象とした5件のランダム化臨床試験で統計的に有意な利益をもたらしました。最初の報告は米国の患者を対象とした観察研究であり、^[38]傷害リスクが極めて高い患者（ステージ3または4の腎臓病、糖尿病、または心不全の患者）における利益を示した最初のランダム化臨床試験はドイツで実施されました。^[39]ドイツの研究では、CINの発生率の減少（40%から12%への70%減少、p = 0.002）が示され、治療群では入院透析を必要とした患者はいなかった（対照群では14%）、6週間の再入院率の減少（36%から14%への60%減少）が示されました。造影CT（CECT）を受けた癌患者でも同様の保護効果が見られました。研究者らは、患者集団全体でCINが35%減少したことを発見しました^[40]。また、最もリスクの高い患者では60%の減少で最も大きな恩恵を受けました。

これらの結果は、心臓病患者を対象としたその後の臨床試験で確認され、^{[41] [18] [42]} RICが心臓だけでなく腎臓も保護できることを示しています。

Yetginらは、心臓手術におけるRICの系統的レビューと分析を実施し^[43] 、 891人の患者を対象とした13の試験を調べたところ、RIC治療によりトロポニン値が21%から49%低下したことがわかった。さらに、彼らは、主要な評価基準が検証済みのバイオマーカー（例：72時間心筋トロポニンAUC）である試験^[44]ではRIC治療のメリットが示されたのに対し、検証されていないバイオマーカー（例：24時間トロポニンAUC）を主要な評価基準とした試験ではメリットが示されなかったと結論付けた。^[要出典]

RICが冠動脈バイパス移植（CABG）の臨床転帰に及ぼす影響を調べるために前向きに設計された最初の試験で、ThielmannらはRIC治療によりトロポニン値が低下し、長期的な罹患率と死亡率が改善することを示した。^[45]しかし、麻酔薬イソフルランを投与された患者は治療の恩恵を受けたのに対し、麻酔薬プロポフォールはRICの効果を阻害した。^[46] Gerd Heusch博士の研究室での調査では、プロポフォールはRICによって活性化される重要な生存分子であるSTAT5のリン酸化を無効にすることが示された。[ ^{47] CABG手術に関する他の2つの試験（ERICCA [48]}およびRIP-HEART ^[49]）ではRICの臨床的利益について中立的な結果が報告されたが、これらの試験はいずれも麻酔薬としてプロポフォールを開始薬として使用した。 ERICCA試験とRIP-HEART試験の発表後の見解書簡の中で、ホイシュ博士とバーナード・ガーシュ博士は、 RICによる保護効果が見出せなかったすべての研究において、揮発性麻酔薬ではなくプロポフォールの使用が共通点であるように思われると書いている。^[50]

2015年に行われた高リスクCABG患者の試験では、RIC治療を受けた患者では外科的急性腎障害の発生率が低下し（37.5% vs. 52.5%、p=0.02）、透析の必要性が減少し、集中治療室滞在期間が短縮したことが示された。^[51]この研究ではプロポフォールは使用されておらず、3か月間の追跡調査でRIC治療により臨床転帰が改善したことが判明した。^[52]

研究者たちは、RICの臨床応用を心血管疾患以外にも広げようと取り組んでいます。RICは炎症、凝固、補体経路に関わる遺伝子の発現を変化させるため、^[53]研究者たちは、繰り返し治療（慢性コンディショニング）がさまざまな慢性疾患の回復を助けたり、病気の進行を防いだりできると考えています。最も研究が進んでいる分野は、心不全と脳卒中の回復です。^[要出典]

心臓発作の治療法は進歩しているものの、心臓の有害なリモデリング過程により、生存者も心不全や5年以内の死亡の重大なリスクにさらされている。^{[54] [55]}心臓発作直後に起こる急性炎症過程は治癒と瘢痕形成に必要であるが、^[56]長期間続くと有害となる可能性がある。持続的な酸化ストレスは炎症、心臓細胞の死、心室の線維化、心臓の肥大（拡大）を引き起こし、 ^{[57]心不全に進行する。研究によると、RIC治療を毎日繰り返すと、ヒトにおいて好}中球活性化と炎症誘発反応が大幅に低下し、[ 58 ]^心臓発作後の炎症を軽減できる可能性がある。

心臓発作後の心不全のげっ歯類モデルでは、28日間の毎日のRIC治療により、用量依存的に炎症マーカー（ TGF-bを含む）の減少、心室機能の改善、100日間の生存率の改善が見られました。 ^[59]この研究は、CRIC-RCT臨床試験（NCT01817114）の科学的根拠を提供しました。心不全患者における慢性コンディショニングに関するランダム化比較試験は他に2件、NCT01664611とNCT02248441が進行中です。

RICは心臓病の現場での有効性に加えて、神経保護経路を遠隔的にリクルートすると考えられており、その安全性、実現可能性、低コストにより、さまざまな神経疾患で高い可能性を秘めています。^[7]心臓と同様に、脳には自己防衛能力があり、細胞保護経路を活性化することでストレスや損傷（低酸素症や虚血など）に適応することができます。^[60] RICは虚血再灌流障害に対する保護を与えるだけでなく、脳血流を増加させ、神経保護効果に寄与する可能性があります。^[61]

急性脳卒中患者に対するRICの最初のランダム化試験は、デンマークのHougaardらによって実施されました。^[62]標準治療と比較して、RICは1ヶ月後の組織生存率を上昇させ、高リスク組織における梗塞のリスクを減少させました。^[要出典]

RICのランダム化試験2件も、再発リスクが高く、脳卒中の重大な危険因子である頭蓋内動脈硬化性狭窄（ICAS）の患者を対象に実施されています。1件目は、頭蓋内動脈狭窄率が50～99%で、過去30日以内に脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を経験した80歳未満の中国人患者68名を対象とし、 ^[63] 300日間の短時間反復両腕虚血コンディショニングが脳卒中の再発に及ぼす影響を評価しました。コンディショニングにより、再発性脳卒中の発症率が90日後に23.3%から5%に、300日後に26.7%から7.9%に減少したことがわかりました。また、回復率（修正ランキンスケールで測定）と脳灌流も改善しました。 2番目の試験では、高齢患者に侵襲的なステント留置が必ずしも適しているとは限らず、より低侵襲な方法が必要であることから、80～95歳の中国人を対象に、症状のあるICASに対する180日間のRICの効果を検討した。RICはこれらの患者の脳卒中およびTIAの再発を安全に予防し、炎症を軽減した。^[64]

くも膜下出血後の遅発性脳梗塞は、罹患率の大きな原因である。2つの第I相臨床試験では、くも膜下出血後のRICは実行可能で、安全で、忍容性が高く、遅発性神経障害を予防できることが示された。^{[65] [66]}

外傷性脳損傷（TBI）は急性脳卒中と多くの病態生理学的経路を共有しており、虚血性プレコンディショニングは脳の損傷に対する抵抗力を高めます。^[67]脳卒中の動物モデル（頭蓋骨開放型と頭蓋骨閉鎖型の両方）^{[68] は}、RICが脳血流を改善し、虚血性損傷、浮腫、細胞死を軽減し、機能的転帰を改善することを示しています。重度のTBIを対象とした小規模なランダム化臨床試験でも、RICを受けた患者の脳損傷バイオマーカーのレベルが低いことが示されました。^[69]

脳血流の減少は、血管性認知障害（VCI）の早期発見である。心血管リスク因子のコントロールは現在、VCIの唯一の管理オプションであるが、観察研究では運動が認知機能の低下を遅らせることを示唆している。^[70] VCI患者に見られる損傷（白質損傷、脳低灌流、炎症、血液脳関門損傷、認知障害）を再現したマウスモデルでは、2週間の毎日のRICにより脳血流が増加し、この増加は条件付けを中止してから1週間持続した。さらに、RICを受けたマウスでは炎症が少なく、白質と灰白質の損傷が少なく、βアミロイド沈着が少なく、認知機能が改善された。^[71]

腹腔鏡手術では、適切な視覚化のために CO2気腹が不可欠ですが、腹腔内圧の上昇につながり、内臓低灌流や毛細血管微小循環障害を引き起こす可能性があります。このシナリオは、活性酸素種(ROS)の急増を特徴とする虚血再灌流障害を引き起こしやすくし、中皮細胞の損傷、炎症カスケード、癒着形成などのさまざまな腹膜病変を引き起こします。

虚血プレコンディショニング（IPC）は、長期の虚血の前に一過性の虚血エピソードを伴うもので、このような医原性の酸化障害を軽減するための予防戦略として登場しました。in vitro および in vivo の研究により、IPC は細胞の抗酸化防御を強化し、炎症性メディエーターを調節して、腹膜損傷の後遺症を軽減する可能性があることが解明されています。 ^{[72] [73]}理論的なメカニズムの妥当性と有望な前臨床データにもかかわらず、これらの知見を人間の腹腔鏡検査に応用できるかどうかは暫定的です。腹腔鏡検査での人間の試験では、酸化ストレスに関連するバイオマーカーを調節し、臨床症状を緩和する IPC の可能性が示されています。特に、上腕に適用された遠隔虚血コンディショニングに関する研究では、下肢の皮膚微小循環が強化され、全身の微小循環の利点が示唆されました。^[74]さらに、腹腔鏡手術を受ける患者を対象とした試験では、IPCを受けた患者は、グルタチオンレベルの上昇によって証明されるように、全身の抗酸化能の顕著な改善を示しました。さらに、これらの患者は痛みの強さが大幅に軽減したと報告しており、IPCが患者の快適さと回復を高める可能性があることを浮き彫りにしています。^[75]これらの研究結果は、予備的ではありますが、腹腔鏡手術におけるIPCの可能性を強調しており、酸化ストレスを軽減し、術後の転帰を改善する役割を示唆しています。

RIC刺激は、体のさまざまな組織に適用できます。上肢（腕）または下肢（脚）のどちらでも使用できますが、より簡単で快適であるため、ほとんどの臨床試験では上肢が使用されています。^[76] RIC刺激の最適な投与量を調査している研究者は、上肢の方が下肢よりも優れていること、^[76]片肢のRICは両肢のRICと同等の反応を生み出すこと、^{[77]最大の効果は4～6サイクルで発生すること[77]}を結論付けています。

RIC は非侵襲性で適用が容易なため、選択的手術にしか現実的に適用できなかった元の侵襲性虚血前処置よりも多くの状況で研究できるようになりました。さまざまな時期に RIC を適用した場合の効果を調べた研究があります。^{[引用が必要]}

• 事前準備: RIC は介入 (例: 選択的心臓胸部手術および外科手術) の 1 時間前に適用されます。
• 事前コンディショニング：RICは虚血性イベント（心臓発作、急性脳卒中、外傷など）が発生したときに適用される。
• 慢性コンディショニング：RICは、虚血性イベント（心臓発作や脳卒中後、または末梢血管疾患や潰瘍性大腸炎などの慢性疾患など）の後、一定期間毎日適用されます。

「ポストコンディショニング」という用語は、再灌流時に冠動脈内バルーンを短時間かつ断続的に膨張させることを指すものであり、四肢のRICを指すものではありません。遅延ポストコンディショニングは慢性コンディショニングと同義です。^[78]

遠隔虚血性四肢コンディショニングは、主に医療専門家が手動血圧計とストップウォッチを使用して行います。臨床試験の大半で使用されている標準的なRICプロトコルは、200mmHgで5分間の膨張と、それに続く5分間の収縮を4サイクルで行います。これは、細胞のエネルギー枯渇の検査に基づいて Murryら^{[79]が説明したオリジナルのコンディショニングプロトコルです。}

ヨーロッパとカナダでは、遠隔虚血コンディショニングを行うための自動化装置が承認されています。それはautoRIC装置です。 ^[80]この装置は、上肢に対して200mmHgで5分間の膨張とそれに続く5分間の収縮を4サイクル行います。この装置と手動コンディショニングの比較研究では、autoRIC装置の方がはるかに使いやすいことが示されました。^[81]