レニン阻害剤

レニン阻害剤
薬物クラス
アリスキレン[1]は、市販された最初のレニン阻害剤である。
クラス識別子
使用	高血圧
ATCコード	C09XA
生物学的標的	レニン
臨床データ
ドラッグス.com	薬物クラス
法的地位
ウィキデータ内

レニン阻害剤は、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに加水分解する役割を持つレニンの働きを阻害する医薬品であり、^{[2] [3] [4] 、}血圧を上昇させるアンジオテンシンIIの生成を抑制します。^{[5] [6]}

レニン阻害薬は、その作用機序をアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、アルドステロン受容体拮抗薬などの他のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬と区別するために、しばしば直接という語が前に付き、直接レニン阻害薬と呼ばれます。^[6]

これらの薬剤は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の最初の律速段階、すなわちアンジオテンシノーゲンからアンジオテンシン Iへの変換を阻害する。これにより、アンジオテンシン IIが全く生成されないという結果になる。これは、他の生化学反応にも関与するアンジオテンシン変換酵素とは異なり、レニンはこの段階を阻害する働きしかないという理論的根拠に基づく。1970年代以来、科学者らは、許容できる経口バイオアベイラビリティを持つ強力な阻害剤の開発に取り組んできた。^{[7] [8]}このプロセスは困難で、約30年を要した。第1世代と第2世代は、バイオアベイラビリティの低さや効力の欠如などの問題に直面した。最終的に、第3世代が発見された。これらの化合物は非ペプチド性レニン阻害剤で、許容できる経口バイオアベイラビリティを持ち、臨床使用に十分な効力を持っていた。このクラスの最初の薬はアリスキレンであり、2007年に販売承認を受けました。^[7] 2020年6月現在、アリスキレンは市場に出回っている唯一のレニン阻害剤です。 ^{[アップデート]}

1896年、フィンランドの生理学者ロバート・ティガーシュテットとスウェーデンの医師ペル・ベルグマンは、ウサギの腎臓と循環器系に関する実験を行った。彼らは、腎臓の抽出物をウサギの頸静脈に注入すると血圧が上昇することを観察した。^{[9] [10]}彼らはまた、高血圧の原因となるこの物質が腎皮質で生成されることを発見し、それをレニンと名付けた。^[10]この実験は、RAAS経路の将​​来の研究の基礎を築いたものの、当時の科学界にはほとんど影響を与えなかった。^{[9] [11] 1934年、ゴールドブラットが}腎虚血に関する研究を発表したとき、レニンは再び注目を集めた。しかし、心血管疾患の発症におけるレニンの重要性は、1970年代まで完全には理解されておらず、20年後に最初のレニン阻害剤が臨床試験に進んだ。^[7]

1972年に発表されたペプスタチンは、最初の合成レニン阻害剤であったが、薬物動態特性が不良であったため、生体内研究には至らなかった。^{[8] [12]} H-142などの第一世代のレニン阻害剤は、アンジオテンシノーゲンのペプチド類似体であった。^[13]しかし、これらの阻害剤にも薬物のような特性は限られていた。^{[7] [12]} 1982年に第二世代のレニン阻害剤の開発が始まったとき、突破口への希望が生まれた。^{[7]この世代は、}レミキレン、エナルキレン、ザニキレンなどのペプチドのような化合物で構成されていた。^[11]これらは基質のような特性よりも薬物のような特性を持ち、1990年に臨床試験に入った。第二世代には限界があり、臨床試験を完了することはなかった。^[7]

アリスキレンは、第3相臨床試験に入った唯一のレニン阻害剤であり、ペプチドと構造的に関連がないため、第3世代のレニン阻害剤となります。^{[7] [14]}最初の臨床試験は2000年に健康なボランティアで実施されました。^{[15] 2007年に、アリスキレンは}高血圧の治療薬として米国食品医薬品局と欧州医薬品庁によって承認されました。^[7]コクラン高血圧グループによる系統的レビューでは、アリスキレンの最大推奨用量はプラセボと比較して血圧を著しく低下させることがわかりました。^[16]

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）は、心血管疾患、高血圧、糖尿病性腎疾患、心不全の病態において重要な役割を果たしている。^{[17]正常な状態では、低血圧、失血、過剰な}ナトリウムと水分の喪失など、血圧の安定性を損なう脅威に反応してRAASが刺激される。血圧は全末梢抵抗と心拍出量に依存する。

高度に選択的な アスパラギン酸プロテアーゼであるレニンは、活性レニンの唯一の供給源である傍糸球体装置から分泌されますが、 ^[18]その前駆体であるプロレニンは、唾液腺、脳、心臓、血管などの他の組織によって分泌されます 。 ^{[18] [19] [20]}レニンは、循環ペプチドであるアンジオテンシノーゲンに作用する循環酵素です。^[21]レニンは、Leu10-Val11結合でペプチドを切断し、この反応がRAASの律速段階です。 ^[22]これにより、デカペプチドである生成物アンジオテンシンI（Ang I）が生成されます。 Ang Iは、アンジオテンシン変換酵素（ACE）によって、RAASの主なエフェクターである活性オクタペプチド アンジオテンシンII （Ang II）に分解されます。 ^[21]アンジオテンシンIIは腎臓のナトリウム保持を刺激し、アルドステロン分泌を促進し、血管収縮を引き起こし、交感神経系の活動を増加させます。^{[20] [23]}アンジオテンシンIIはまた、傍糸球体装置によるレニン放出を阻害することによって、系に負のフィードバックを提供します。 ^[23]アンジオテンシンIIは、少なくとも2つのクラスのアンジオテンシンII受容体、AT1およびAT2と相互作用します。^[20]レニンからアンジオテンシンIIを経てアルドステロンに至るこのメカニズム、およびアンジオテンシンIIがレニン分泌に及ぼす負のフィードバックは、RAASとして知られています。^{[23]最終的な効果は血圧を上昇させることであり、これは正常な生理機能において}恒常性を維持するために必要です。

本態性高血圧は、長期的な影響で末端臓器に障害を起こす可能性のある不均一な疾患であり、少なくとも一部の症例ではこのシステムの過剰な活動を伴う可能性があると考えられており、数種類の薬剤でその抑制が試みられています。^[21]若年高血圧患者では、血管収縮が高血圧の主な原因である場合、血漿中のレニン濃度が高くなる傾向があります。逆に、高齢者やアフリカ系アメリカ人、アフリカ系カリブ人では、塩分貯留が高血圧に大きく寄与していると考えられる場合、レニンは低くなります。 ^[21]しかし、血漿レニン濃度が高血圧の病因と管理に果たす役割については議論があります。^[24]

レニン阻害剤はレニンの活性部位に結合し、RAASカスケードの律速段階であるレニンとアンジオテンシノーゲンの結合を阻害する。^[21]その結果、レニン阻害剤はAng IとAng IIの形成を防ぐ。レニン阻害剤はAng-(1-7)、Ang-(1-9)、Ang-(1-5)の形成も防ぐ可能性があるが^[25] 、これが臨床的に重要であるかどうかはわかっていない。レニンは、唯一の天然基質であるアンジオテンシノーゲンに対して選択性が高く、レニン阻害剤による望ましくない副作用の発生率は低い。^{[26]そして}アンジオテンシンII受容体拮抗薬に似ている。^[27] Ang IIはRAAS内で負のフィードバックとしても機能し、レニンのさらなる放出を抑制します。アンジオテンシンIIレベルの低下またはアンジオテンシン受容体の遮断はフィードバックループを抑制し、血漿レニン濃度（PRC）および血漿レニン活性（PRA）の上昇につながる。これは、PRAの上昇がRAASカスケードの薬理学的阻害を部分的に克服する可能性があるため、 ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬療法にとって問題となる可能性がある。レニン阻害薬はレニン活性に直接影響を与えるため、PRCの上昇（負のフィードバックの喪失による）にもかかわらずPRAが低下することは臨床的に有利である可能性がある。^[28]

ペプスタチンは、最初の合成レニン阻害剤であった。微生物由来のN-アシルペンタペプチドであり、より正確にはイソバレリル-L-バリル-L-バリル-スタチル-L-アラニル-スタチンである。^{[8] [29]ペプスタチンは、ほとんどのアスパラギン酸プロテアーゼの強力な}競合阻害剤であるが、レニンの阻害剤としては弱いことが判明した。^{[30]もともと、}十二指腸 潰瘍の治療に有効であると考えられ、臨床試験が行われたが、成功しなかった。^{[31] [32]} アミノ酸であるスタチンは、ペプチド触媒の四面体遷移状態を模倣するため、ペプスタチンの阻害活性に関与していると考えられている。^{[33]スタチンの}疎水性のため、ペプスタチンは生理学的媒体への溶解度が非常に低い。 ^{[34]効力が低く溶解性も低かったため、}生体内試験には使用されなかった。

この世代は、レニンのプロセグメントのペプチド類似体^[35]または基質アンジオテンシノーゲンのアミノ末端部分のペプチド類似体の 2 つの化合物グループから構成されています。 ^{[13] [36] [37]}後者のグループの薬剤は、動物と人間の両方でレニンの活動を阻害し、血圧を下げる効果があるようです。^{[38]残念ながら、バイオアベイラビリティが低いため、}非経口投与する必要がありました。また、作用持続時間が短く、効力が低く、血圧を下げる能力が不十分であることが判明しました。これらの薬剤はいずれも臨床試験を完了していません。^[28]

この世代の化合物は、より強力で、より安定しており、作用持続時間が長かった。これらのうちの1つであるペプチド模倣化合物CGP2928は、経口摂取で効果が実証された最初のレニン阻害剤であった。マーモセットで試験したところ、高用量でのみ活性を示した。^[12]第二世代の新薬開発では、薬物動態特性の改善が続けられた。その後、レミキレン、エナルキレン、ザンキレンが発見された。これらは、より特異的で強力かつ安定した構造を持つペプチド模倣阻害剤であった。残念ながら、これらの薬剤は経口バイオアベイラビリティが低く（吸収されにくく、代謝が速い）、血圧降下作用も低いままであったため、臨床開発は中止された。^{[7] [22] [28]}

経口活性非ペプチドレニン阻害剤であるアリスキレンは、このクラスで初めて市場に出た薬剤である。単独療法として、または他の降圧剤と組み合わせて高血圧症の治療に使用される。^{[7] [39]}アリスキレン発見の鍵は、結晶学と分子モデリング技術であった。現在、前世代のレニン阻害剤の開発を妨げていた問題の解決策が見つかった。非ペプチド物質は、薬物動態特性の悪さと特異性の低さという問題を解決できることが知られていた。これにより、非常に強力でヒトレニンに特異的な小分子、非ペプチド阻害剤が設計されることになった。^{[22] [40]}

しかし、その化学構造により、第三世代レニン阻害剤であっても人体による再吸収が困難であり、経口バイオアベイラビリティは 2% 未満になることがよくあります。

レニン分子は、アスパラギン酸プロテアーゼファミリーに属する単一特異性酵素である。^[41]その構造は複雑で、主にβシート構造に折り畳まれる2つの相同なローブからなる。^[22] 2つのローブの間、酵素の深部に活性部位があり、その触媒活性は2つのアスパラギン酸残基（レニン分子の各ローブから1つずつ、Asp32とAsp 215）によるものである。^[42] βヘアピンで形成されたアミノ酸から作られた柔軟なフラップが、溝を覆うことで活性部位を閉じる。^[43] レニン分子には疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸の両方が含まれている。親水性アミノ酸は分子の外側にある傾向があり、疎水性アミノ酸は内側にある傾向があり、少なくとも7つの残基を持つリガンドを収容できる大きな疎水性空洞^[44]である活性部位を形成する。リガンドと酵素の主な結合は水素結合による。残基はリガンド内の場所にちなんで命名され、切断部位に最も近い残基はP1とP1′と名付けられ、それぞれS1ポケットとS1′ポケットに結合します。4つのSポケットと3つのS′ポケットがあります（表1）。ポケットはリガンドのバックボーンの両側で交互に配置されます。この交互配置はポケットの向きに影響し、S3ポケットとS1ポケットが一緒に配置され、S2ポケットがS4ポケットとS1′ポケットの両方に近くなります。^[43]証拠は、密集したS1ポケットとS3ポケットが融合して広々としたスーパーポケットを形成することを示唆しています。^[45] スーパーポケットを埋めるリガンドは、埋めないリガンドよりも効力が強く、占有すると効力が200倍増加します。これらのリガンドは構造的に多様であり、スーパーポケットの表面にファンデルワールス結合を形成します。 ^[11] S3ポケットからは、レニン専用の結合部位であるS3 ^spサブポケットが伸びている。^[41] S3 ^spサブポケットは疎水性残基と極性残基の両方を収容でき、ポケットは3つの水分子を収容できるが、親油性も備えている。S3 ^spサブポケットは構造的に柔軟ではないため、ポケットを占める残基は特定の特性を持たなければなりません。それらは立体的に要求が厳しくてはならず、適度に多くの回転可能な結合を持ち、水素結合で接続できなければなりません。S2ポケットは大きく、二分されており、疎水性ですが、疎水性リガンドと極性リガンドの両方を収容できます。この可能な極性の多様性により、P2残基は酵素への接続において変化の機会を得ることができます。S3-S1およびS3 ^spサブポケットは薬物設計の主なターゲットでしたが、最近の発見により他の興味深いサイトが示されています。S′サイトのポケット、特にS1′およびS2′との相互作用は親和性にとって重要であることが証明されており、 in vitroテストではフラップ領域との相互作用が親和性にとって重要である可能性があることが示されています。^[11]

活性部位の両方のアスパラギン酸との相互作用により、親和性が高まります。また、活性部位ポケットを多く占有することでも親和性が高まります。ただし、ポケットによっては他のポケットよりも親和性に大きく寄与するものがあります。S3 ^spサブポケットとの疎水性相互作用により、S1 と S3 はより高い効力と親和性に寄与します。^[47] P3 に 大きな芳香族残基を持つことで、阻害活性が高まります。^[48] S3 ^spサブポケットを占有すると効力が 50 倍に増加し、強固な結合が得られます。^[11]

レニン阻害剤への結合例：アリスキレンはペプチド様レニン阻害剤であり、ほとんどのものとは異なり、かなり親水性である。S2ポケットを除くS3からS2′ポケットを占有することにより、酵素の触媒機能を阻害する。アリスキレンはS3 ^{spサブポケットにも結合し、そのポケットはレニン専用であるため、アリスキレンは}カテプシンDやペプシンなどの他のアスパラギン酸プロテアーゼを阻害しない。^[46] アリスキレンの側鎖はS3 ^spサブポケットに理想的に結合し、ヒトレニンの阻害剤としての特性をもたらす。^[11] アリスキレンのヒドロキシル基は、Asp 32の両方の酸素原子と水素結合を形成する。アミン基は、グリシン217のカルボン酸基およびAsp32の酸素原子と水素結合を形成する。芳香族環上のメトキシ基はS3ポケットを満たし、おそらくTyr 14の第二級アミン基と水素結合を形成する。アミド基はSer 76の第二級アミン基と水素結合を形成する。 ^[47] S1およびS1′ポケットは、位置P1およびP1′の2つのプロピル基によって占められている。^[45]位置P2′の末端アミドは、 S2′ポケットのArg 74と水素結合を形成することにより、アミドテールを活性部位に固定する。^[49]

アリスキレンは血圧を下げる効果がありますが、^{[7] [28]}、2012年4月20日現在、米国食品医薬品局（FDA）は、糖尿病または腎機能障害のある患者がアリスキレンまたはアリスキレンを含む血圧降下剤をACE阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）と併用した場合のリスクについて警告を出しました。FDAは、腎機能障害、低血圧、高カリウム血症を引き起こすリスクがあるため、糖尿病患者にはこのような薬剤の併用は使用すべきではないと勧告し、中等度から重度の腎機能障害（糸球体濾過率[GFR]が60mL/分未満）のある患者にはアリスキレンをARBまたはACE阻害薬と併用すべきではないと勧告しました。ただし、FDAは、患者が医療専門家に相談せずにアリスキレンの服用を中止すべきではないとも勧告しています。^[50]

アリスキレンはヒドロクロロチアジドとの併用で、2008年にFDAによりTekturna HCTという商品名で承認されました。^{[51] [52]}

2007年、アクテリオン/メルク社とスピードル社は、次世代のレニン阻害剤を臨床研究中であると発表しました。アクテリオン/メルク社のリード化合物は、第2相試験に入りました。スピードル社の化合物の1つであるSPP635は、第2a相を完了しました。結果は、4週間にわたって安全で忍容性が高く、血圧を9.8～17.9mmHg低下させたことを示しました。2008年、SPP635は糖尿病患者の高血圧に対する第2相開発を継続していました。スピードル社のレニン阻害剤は、さらに臨床試験中です。そのうちの2つ、SPP1148とSPP676は、第1相に入りました。他の化合物、化合物SPP1234とSPP800シリーズの化合物は、前臨床段階にあります。^[51]

次世代のレニン阻害剤は、ヒトにおける生物学的利用能が最大30％増加し、組織分布が改善されるなど、前世代よりも潜在的な改善が示されています。^{[51] [信頼できない情報源]}

ウィキメディア・コモンズには、レニン阻害剤に関連するメディアがあります。

• 最初のレニン阻害剤アリスキレンの物語 - drugdesign.org
• レニン阻害剤アリスキレンは用量依存的に血圧を低下させる - medicalnewstoday.com。