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| エイリアス | NT5E、CALJA、CD73、E5NT、NT、NT5、NTE、eN、eNT、5'-ヌクレオチダーゼ ecto | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：129190; MGI : 99782;ホモロジーン: 1895;ジーンカード：NT5E; OMA :NT5E - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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5′-ヌクレオチダーゼ（5′-NT）は、エクト-5′-ヌクレオチダーゼまたはCD73（分化クラスター73）としても知られ、ヒトではNT5E遺伝子によってコードされる酵素です。[5] CD73は一般的にAMPをアデノシンに変換する働きをします。[6]
転写因子結合部位
NT5Eには転写因子AP-2、SMADタンパク質、SP-1 、 c-AMPに反応する要素の結合部位があり、c-AMPプロモーター部分に含まれています。ラットでは、クロマチン免疫沈降アッセイで証明されているように、SMAD2、3、4、5、およびSP-1がNT5Eプロモーターに結合しています。ヒトとラットのNT5E転写産物は89％同一であるため、ヒトNT5EもSMADタンパク質によって制御される可能性があります。[7]
関数
エクト-5-プライム-ヌクレオチダーゼ（5-プライム-リボヌクレオチドホスホヒドロラーゼ、EC 3.1.3.5）は、中性 pH でプリン 5-プライムモノヌクレオチドをヌクレオシドに変換する反応を触媒します。好ましい基質はAMPです。この酵素は、グリコシルホスファチジルイノシトール結合によって細胞膜の外面に結合した 2 つの同一の 70 kD サブユニットの二量体で構成されています。この酵素は、リンパ球分化のマーカーとして使用されます。その結果、さまざまな免疫不全疾患で NT5 の欠乏が発生します（例、MIM 102700、MIM 300300 を参照）。 5-プライムヌクレオチダーゼの他の形態は細胞質とリソソームに存在し、基質親和性、二価マグネシウムイオンの必要性、ATPによる活性化、無機リン酸による阻害によってエクトNT5と区別できる。[8]まれな対立遺伝子変異は、腸骨動脈、大腿動脈、脛骨動脈に影響を及ぼし、脚と手足の関節の循環を低下させて痛みを引き起こす成人発症関節および動脈石灰化症候群（CALJA）と関連している。[9] [10] [11]
免疫抑制
NT5E (CD73) は、複数の細胞に発現している表面酵素です。この酵素は、 ATPとADPのオートクリンおよびパラクリン危険信号を抗炎症性アデノシンに徐々に加水分解します。アデノシン作動性経路によって媒介される免疫抑制は、免疫システムの恒常性を維持するために非常に重要です。T制御細胞の免疫抑制機能も CD73 の発現に依存しています。Treg は一般に免疫応答を抑制します。それらはT 細胞の増殖と機能に影響します。[12] CD73 はアネルギー CD4 + T 細胞にも存在し、それによって健康な組織に対する自己寛容を維持するとともに、妊娠中に胎児を母親の免疫システムから保護します。また、NT5E によって生成されるアデノシンについても説明されています。これは、アデノシン受容体を発現する好中球の負のフィードバックによって炎症性免疫応答を制限します。[13]
薬物ターゲットとして
いくつかの腫瘍ではCD73の発現が上昇し過剰発現するため、癌治療の薬物標的として提案されている。[14] [15] [16]
抗CD73抗体CPI-006は進行癌の治療薬として初期段階の臨床試験が開始されている。 [17]
全身性エリテマトーデス
骨髄由来抑制細胞や制御性T細胞などの特殊な免疫細胞も、局所エクトヌクレオチダーゼによって生成されるアデノシンを介してその効果を媒介します。ループス患者の中には、T細胞におけるCD73の適切な発現が欠如している症例があり、これはT細胞の制御機能の障害を示しています。[18]
癌
NT5Eは免疫抑制制御分子として機能することができます。NT5Eによって生成された遊離アデノシンは細胞免疫応答を阻害し、それによって腫瘍細胞の免疫逃避を促進します。[13]酵素的および非酵素的特性により、CD73は癌関連プロセスに関与しており、白血病、神経膠芽腫、黒色腫、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌などの多くの癌で上方制御されています。これは癌の制御と発達における重要な鍵分子であり、腫瘍の進行に関与しています。さらに、NT5Eは接着およびシグナル伝達分子として機能し、フィブロネクチンやラミニンなどの細胞外マトリックス成分との細胞シグナル伝達を制御できます。これにより、癌の転移性および浸潤性の特性を媒介できます。[19]マウスの乳癌および前立腺癌の腫瘍モデル、および乳癌異種移植モデルでは、NT5Eが腫瘍血管新生をサポートすることが確認されています。彼の発現は、マウスおよびヒトの黒色腫細胞、ならびにヒト乳がん細胞の浸潤および転移を促進する。骨髄由来抑制細胞（MDSC）、Treg、樹状細胞（DC）などのNT5Eを発現する細胞による腫瘍浸潤は、アデノシンの蓄積につながる。続いて、アデノシンA2A受容体を発現するT細胞でcAMPシグナル伝達が誘発される。[20]アデノシン受容体は、マクロファージ、DC、MDSC、およびナチュラルキラー細胞（NK）にも発現している。したがって、アデノシンはこれらの免疫細胞の機能を阻害する可能性がある。さらに、腫瘍細胞は、Gαiタンパク質に関連するアデノシンA1およびA3受容体も発現し、腫瘍細胞の移動と増殖の両方を促進する可能性がある。[13] [19] [21]特にマウス腫瘍モデルにおけるその有益な効果により、抗CD73療法は現在、将来の癌治療への有望なアプローチとなっている。CD73阻害剤は現在、癌治療の臨床試験でテストされている。[19]
マイクロRNA
マイクロRNAは、mRNAに結合して転写後レベルで遺伝子発現を制御する小さな非コードRNA分子です。これにより、標的mRNA分子の分解または翻訳抑制が起こります。腫瘍細胞では、miRNAの発現パターンが変化することが多く、そのため表面NT5Eに影響を与え、結果として抗腫瘍免疫応答を妨害します。 [22] [23]たとえば、研究では、NT5E制御におけるmiR30ファミリーの役割が確認されています。miR-30a-5p発現により、NT5E発現が減少しました。[13]
参照
参考文献
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