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| リボヌクレアーゼH | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 大腸菌RNase HIの結晶構造。 [1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.26.4 | ||||||||
| CAS番号 | 9050-76-4 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
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| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| レトロウイルスリボヌクレアーゼH | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.26.13 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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リボヌクレアーゼ H (略称RNase HまたはRNH ) は、加水分解機構を介してRNA/ DNA基質中のRNAの切断を触媒する非配列特異的エンドヌクレアーゼ 酵素のファミリーです。RNase H ファミリーのメンバーは、細菌から古細菌、真核生物まで、ほぼすべての生物に見られます。
このファミリーは、基質の好みがわずかに異なる進化的に関連したグループに分けられ、大まかにリボヌクレアーゼ H1 と H2 と呼ばれています。[2]ヒトゲノムはH1 と H2 の両方をコードしています。ヒトリボヌクレアーゼ H2 は 3 つのサブユニットからなるヘテロ三量体複合体で、いずれかの変異がエカルディ・グティエール症候群と呼ばれる稀な疾患の遺伝的原因の 1 つです。[3] H2 に密接に関連する 3 番目のタイプは、少数の原核生物にのみ見られますが、[4] H1 と H2 は生命のすべてのドメインに存在します。[4]さらに、RNase H1 のようなレトロウイルスリボヌクレアーゼ Hドメインは、 HIVなどのレトロウイルスによってコードされ、ウイルスの複製に必要なマルチドメイン逆転写酵素タンパク質に存在します。[5] [6]
真核生物では、リボヌクレアーゼH1はミトコンドリアゲノムのDNA複製に関与している。H1とH2はともにRループ構造の処理などのゲノム維持に関与している。 [2] [7]
分類と命名法
リボヌクレアーゼHは、 RNA - DNA二重鎖のRNA鎖に対する共通の基質特異性を持つエンドヌクレアーゼ 酵素のファミリーです。定義により、RNase HはRNAバックボーンのホスホジエステル結合を切断して、 3'ヒドロキシル基と5'リン酸基を残します。[7] RNase Hは、レトロウイルスインテグラーゼ、DNAトランスポザーゼ、ホリデイジャンクションリゾルバーゼ、Piwiおよびアルゴノートタンパク質、さまざまなエキソヌクレアーゼ、スプライソソームタンパク質Prp8などの他のヌクレアーゼや核酸処理酵素を含む進化的に関連するスーパーファミリーのメンバーとして提案されています。[8] [9]
RNase Hは、H1とH2という2つのサブタイプに大別されます。歴史的な理由から、真核生物ではアラビア数字、原核生物ではローマ数字で表記されています。したがって、大腸菌RNase HIは、ホモサピエンスRNase H1の相同遺伝子です。[2] [7]大腸菌および他の多くの原核生物では、 rnhA遺伝子がHIをコードし、rnhB遺伝子がHIIをコードします。3番目の関連クラスであるHIIIは、いくつかの細菌および古細菌に存在し、原核生物のHII酵素と密接に関連しています。[4]
構造
RNase Hの構造は、一般的に5本鎖のβシートと、それを取り囲むαヘリックスから構成されています。[10]すべてのRNase Hは、アスパラギン酸とグルタミン酸残基からなる保存された配列モチーフ（DEDDモチーフと呼ばれることが多い）を中心とした活性部位を持っています。これらの残基は、触媒に必要なマグネシウムイオンと相互作用します。[7] [5]
RNase H2 は H1 よりも大きく、通常は追加のヘリックスを持っています。酵素のドメイン構成はさまざまです。H1 グループの一部の原核生物およびほとんどの真核生物のメンバーは、 N 末端に「ハイブリッド結合ドメイン」と呼ばれる追加の小さなドメインを持っています。これは RNA:DNA ハイブリッド二重鎖への結合を容易にし、時には処理能力を高めます。 [2] [7] [11] H1 グループのすべてのメンバーと H2 グループの原核生物のメンバーはモノマーとして機能するのに対し、真核生物の H2 酵素は必須ヘテロ三量体です。[2] [7]原核生物の HIII 酵素は、より広い H2 グループのメンバーであり、N 末端のTATA ボックス結合ドメインが追加されていることを除いて、ほとんどの構造的特徴を H2 と共有しています。[7]マルチドメイン逆転写酵素タンパク質に存在するレトロウイルス RNase H ドメインは、H1 グループに非常によく似た構造を持っています。[5]
RNase H1は、構造と酵素活性の関係を調べるために広く研究されてきた。また、特に大腸菌ホモログは、タンパク質の折り畳みを研究するためのモデルシステムとしても使用されている。[12] [13] [14] H1グループ内では、基質結合親和性の高さと、より大きくより基本的な基質結合表面を提供するヘリックスと柔軟なループからなる構造要素の存在との間に関係があることが特定されている。Cヘリックスは、分類学的に分散した分布をしており、大腸菌およびヒトRNase H1ホモログには存在し、HIV RNase Hドメインには存在しないが、Cヘリックスを持つレトロウイルスドメインの例は存在する。[15] [16]
関数
リボヌクレアーゼH酵素は、二本鎖RNA:DNAハイブリッド中のRNAのホスホジエステル結合を切断し、切断部位の両端に3'ヒドロキシル基と5'リン酸基を残します。この2つの金属イオン触媒機構では、Mg2+やMn2+などの2つの二価カチオンが直接触媒機能に関与します。[17]これらのRNase Hは、アミノ酸配列の違いにより、タイプ1とタイプ2のRNase Hに分類されます。[7] [18]タイプ1 RNase Hには、原核生物と真核生物のRNase H1とレトロウイルスのRNase Hがあります。タイプ2 RNase Hには、原核生物と真核生物のRNase H2と細菌のRNase H3があります。これらのRNase Hは、ヘテロ三量体で存在する真核生物のRNase H2を除いて、単量体で存在する。[19] [20] RNase H1とH2は、異なる基質の好みと、細胞内で異なるが重複する機能を持っている。原核生物と下等真核生物では、どちらの酵素も必須ではないが、高等真核生物では両方とも必須であると考えられている。[2] H1酵素とH2酵素の両方の複合活性は、酵素がRループのRNA成分を分解するため、ゲノム安定性の維持に関連している。[21] [22]
リボヌクレアーゼ H1
| 識別子 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| シンボル | RNase H | ||||||||
| パム | PF00075 | ||||||||
| ファム一族 | CL0219 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PS50879 | ||||||||
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リボヌクレアーゼ H1 酵素は、基質に少なくとも 4 つのリボヌクレオチドを含む塩基対を必要とし、デオキシリボヌクレオチドで構成される鎖から単一のリヌクレオチドを除去することはできません。このため、 DNA 複製中に岡崎断片からRNA プライマーを処理する際に RNase H1 酵素が関与している可能性は低いと考えられています。[2] RNase H1 は、研究されている単細胞生物では必須ではありません。大腸菌では、RNase H1ノックアウトにより温度感受性表現型が付与され、[7] S. cerevisiaeでは、ストレス応答に欠陥が生じます。[23]
哺乳類を含む多くの真核生物では、RNase H1遺伝子にミトコンドリア標的配列が含まれており、MTSの有無にかかわらずアイソフォームの発現につながる。その結果、RNase H1はミトコンドリアと核の両方に局在する。ノックアウトマウスモデルでは、RNase H1ヌル変異体は、ミトコンドリアDNA複製の欠陥により胚発生中に致死的となる。[2] [24] [25] RNase H1の喪失によって引き起こされるミトコンドリアDNA複製の欠陥は、 Rループ処理の欠陥によるものと考えられる。 [22]
リボヌクレアーゼ H2
| 識別子 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| シンボル | RNase HII | ||||||||
| パム | PF01351 | ||||||||
| ファム一族 | CL0219 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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原核生物では、RNase H2は単量体タンパク質として酵素活性を示す。真核生物では、触媒サブユニットAと構造サブユニットBおよびCからなる絶対ヘテロ三量体である。Aサブユニットは原核生物のRNase H2と非常に相同性が高いが、BサブユニットおよびCサブユニットは原核生物に明らかな相同性がなく、真核生物間でも配列レベルでの保存性が低い。[26] [27] BサブユニットはH2複合体とPCNAとの間のタンパク質間相互作用を媒介し、H2を複製焦点に局在させる。[28]
原核生物と真核生物のH2酵素はどちらも鎖内の単一のリボヌクレオチドを切断できる。[2]しかし、切断パターンと基質の好みはわずかに異なる。原核生物の酵素は処理能力が低く、 5'デオキシリボヌクレオチドを持つリボヌクレオチドよりも連続したリボヌクレオチドをより効率的に加水分解するのに対し、真核生物の酵素はより処理能力が高く、両方のタイプの基質を同様の効率で加水分解する。[2] [27] RNase H2の基質特異性により、 Rループ処理に加えて、DNAから誤って取り込まれたリボヌクレオチドを除去するリボヌクレオチド除去修復において役割を果たす。 [29] [30] [28] H1とH2の両方が哺乳類の細胞核に存在しているが、H2はそこでのRNase H活性の主な源であり、ゲノムの安定性を維持するために重要である。[28]
一部の原核生物は、原核生物遺伝子に使用されるローマ数字命名法でRNase HIIIと呼ばれる追加のH2型遺伝子を持っています。HIIIタンパク質は、配列同一性と構造類似性によりH2グループとより密接に関連していますが、基質の好みはH1によく似ています。[7] [31]原核生物に広く分布しているHIとHIIとは異なり、HIIIは散在した分類学的分布を持つ少数の生物にのみ見られます。古細菌ではやや一般的であり、HIと同じ原核生物ゲノムに見られることはめったにないか、まったくありません。[32]
機構
ほぼすべてのRNase Hの活性部位には、DEDDモチーフとして知られる4つの負に帯電したアミノ酸残基が含まれています。また、HIV-1、ヒト、大腸菌などのヒスチジンも存在することがよくあります。 [2] [7]
荷電残基は触媒に必要な2つの金属イオンと結合します。生理学的条件下ではこれらはマグネシウムイオンですが、マンガンも通常は酵素活性をサポートします。[2] [7]一方、カルシウムまたは高濃度のMg2+は活性を阻害します。[11] [33] [34]
実験的証拠とコンピュータシミュレーションに基づくと、酵素は保存されたヒスチジンを持つ金属イオンの1つに結合した水分子を活性化します。[ 33] [35]遷移状態は本質的に会合性であり[17] 、プロトン化されたリン酸と脱プロトン化されたアルコキシド脱離基を持つ中間体を形成します。 [35]脱離基は、pKaが高くプロトン化される可能性が高いグルタミン酸を介してプロトン化されます。 このメカニズムは、ヒスチジンと2つの金属イオンのメカニズムを使用するRNase TおよびCas9酵素のRuvCサブユニットに似ています。
切断された生成物の放出メカニズムはまだ解明されていない。時間分解結晶構造解析や類似のヌクレアーゼによる実験的証拠は、活性部位にリクルートされる反応における第3のイオンの役割を示唆している。 [36] [37]
人間の生物学では
ヒトゲノムにはRNase H をコードする 4 つの遺伝子が含まれています。
- RNASEH1、H1（単量体）サブタイプの例
- RNASEH2A、三量体H2複合体の触媒サブユニット
- RNASEH2B、三量体H2複合体の構造サブユニット
- RNASEH2C、三量体H2複合体の構造サブユニット
さらに、レトロウイルス由来の遺伝物質がゲノム中に頻繁に出現し、ヒト内因性レトロウイルスのゲノムの統合を反映している。このような統合イベントの結果、RNase Hドメインを含むレトロウイルス逆転写酵素をコードする遺伝子が存在する。一例はERVK6である。[38] 長末端反復配列（LTR）および非長末端反復配列（非LTR）レトロトランスポゾンもゲノム中によく見られ、複雑な進化の歴史を持つ独自のRNase Hドメインを含むことが多い。[39] [40] [41]
病気における役割
小規模な研究では、ヒトRNase H1の変異が、ミトコンドリア病の一般的な特徴である慢性進行性外眼筋麻痺と関連付けられている。[25]
3つのRNase H2サブユニットのいずれかの変異は、エカルディ・グティエール症候群（AGS）[3]と呼ばれるまれな 遺伝性疾患の原因であることが十分に確立されており、この疾患は幼少期に神経学的および皮膚学的症状として現れます。 [43] AGSの症状は先天性ウイルス感染症の症状とよく似ており、I型インターフェロンの不適切なアップレギュレーションに関連しています。AGSは、他の遺伝子（ TREX1、SAMHD1、ADAR、およびMDA5 /IFIH1）の変異によっても引き起こされる可能性があり、これらはすべて核酸処理に関与しています。[44] AGS患者集団における変異分布の特徴付けにより、AGS変異全体の5%がRNASEH2A、36%が2B、12%が2Cであることがわかりました。[45] 2Bの変異は、やや軽度の神経学的障害と関連しており[46]、他のAGS関連遺伝子型の患者で検出されるインターフェロン誘発性遺伝子アップレギュレーションが存在しないことも報告されている[44] 。
ウイルスでは
ウイルスには2つのグループがあり、そのライフサイクルの一部として逆転写を利用しています。レトロウイルスはゲノムを一本鎖RNAにエンコードし、二本鎖DNA中間体を介して複製します。dsDNA -RTウイルスは、RNA「プレゲノム」中間体を介して二本鎖DNAゲノムを複製します。病原性ウイルスの例としては、それぞれヒト免疫不全ウイルスとB型肝炎ウイルスがあります。どちらもRNase Hドメインを含む大きな多機能逆転写酵素（RT）タンパク質をエンコードします。 [48] [49]
HIV-1およびマウス白血病ウイルス由来のレトロウイルスRTタンパク質は、このファミリーの中で最も研究が進んでいる。[50] [51]レトロウイルスRTは、ウイルスの一本鎖RNAゲノムを二本鎖DNAに変換する役割を担っている。このプロセスには3つのステップがある。まず、RNA依存性DNAポリメラーゼ活性がプラス鎖RNAテンプレートからマイナス鎖DNAを生成し、RNA:DNAハイブリッド中間体を生成する。次に、RNA鎖が破壊される。そして、3番目に、DNA依存性DNAポリメラーゼ活性がプラス鎖DNAを合成し、最終産物として二本鎖DNAを生成する。このプロセスの2番目のステップは、RTタンパク質のC末端にあるRNase Hドメインによって実行される。 [5] [6] [52] [53]
RNase H は、プラス鎖 RNA ゲノムの非特異的分解、マイナス鎖tRNAプライマーの特異的除去、プラス鎖プリンリッチポリプリン領域 (PPT) プライマーの除去という 3 種類の切断作用を実行します。[54] RNase H はプラス鎖のプライミングに役割を果たしますが、新しいプライマー配列を合成する従来の方法では役割を果たしません。むしろ、RNase H は PPT から RNase H 切断に耐性のある「プライマー」を作成します。PPT 以外のすべての塩基を除去することで、PPT は長い末端反復配列の U3 領域の末端のマーカーとして使用されます。[53]
RNase H活性はウイルスの増殖に必要であるため、このドメインはHIV/AIDSやレトロウイルスが原因となるその他の疾患の治療に使用される抗レトロウイルス薬の開発における薬物ターゲットと考えられてきた。レトロウイルスRNase Hの阻害剤はいくつかの異なる化学型で特定されており、その多くは活性部位陽イオンのキレート化に基づく作用機序を有する。 [55] RTのポリメラーゼ機能を特異的に阻害する逆転写酵素阻害剤は広く臨床使用されているが、RNase H機能の阻害剤は使用されていない。これは、HIVによってコードされる酵素機能のうち、臨床で使用されている薬物のターゲットになっていない唯一の機能である。[52] [56]
進化
RNase Hは広く分布しており、生命のあらゆる領域に存在します。このファミリーは、より大きなヌクレアーゼ酵素スーパーファミリーに属しており[8] [9]、進化的に古いものと考えられています。[57]原核生物のゲノムでは、複数のRNase H遺伝子が存在することがよくありますが、HI、HII、およびHIII遺伝子の出現と全体的な系統関係との間に相関関係はほとんどなく、水平遺伝子伝播がこれらの酵素の分布を確立する役割を果たした可能性があることを示唆しています。RNase HIとHIIIは、同じ原核生物ゲノムに現れることはめったにないか、まったくありません。生物のゲノムに複数のRNase H遺伝子が含まれている場合、それらの活性レベルに大きな違いがある場合があります。これらの観察結果は、RNase H遺伝子間の機能的冗長性を最小限に抑える進化パターンを反映していると示唆されています。[7] [32]原核生物に特有のRNase HIIIは、散在した分類学的分布を示し、細菌と古細菌の両方に見られます。[32] HIIからかなり早い時期に分岐したと考えられています。[58]
真核生物におけるRNase H2の進化の軌跡、特に真核生物の相同体が必須ヘテロ三量体になったメカニズムは不明であり、BサブユニットとCサブユニットには原核生物には明らかな相同体が存在しない。[2] [27]
アプリケーション
RNase Hは二本鎖RNA:DNAハイブリッド中のRNAのみを特異的に分解するため、分子生物学の研究室試薬として広く使用されている。大腸菌RNase HIおよびHIIの精製製剤は市販されている。RNase HIは、逆転写による第一鎖相補DNA (cDNA)合成後にRNAテンプレートを破壊するためによく使用される。また、短い相補DNAセグメントの存在下で特定のRNA配列を切断するためにも使用できる。[59]表面プラズモン共鳴などの高感度技術を用いて検出することができる。[60] [61] RNase HIIは、岡崎断片のRNAプライマー成分を分解したり、リボヌクレオチドを含む位置に一本鎖の切れ目を入れたりするために使用できる。[59]ホットスタートPCRの変種であるRNase H依存性PCRまたはrhPCRは、超好熱性古細菌ピロコッカス・アビシ由来の耐熱性RNase HIIを用いて説明されている。[62]注目すべきことに、試薬として一般的に使用されるリボヌクレアーゼ阻害タンパク質は、HIまたはHIIの活性を阻害するのに効果的ではない。[59]
歴史
リボヌクレアーゼHは、1969年に研究者らがRNA:DNAハイブリッドエンドヌクレアーゼ活性を子牛の胸腺で発見し、そのハイブリッド特異性を示すために「リボヌクレアーゼH 」と名付けたピーターハウゼンの研究室で初めて発見されました。[ 26] [63] [64]その後、ウイルス逆転写の初期研究中に、大腸菌[65]とRNAゲノムを持つオンコウイルスのサンプルでRNase H活性が発見されました。 [ 66] [67]その後、子牛の胸腺抽出物にはRNase H活性を持つタンパク質が複数含まれていること[68]と、大腸菌には2つのRNase H遺伝子が含まれていることが明らかになりました。[69] [70]もともと、真核生物で現在RNase H2として知られている酵素はH1と命名され、その逆も同様であったが、比較分析を容易にするために真核生物酵素の名前が大腸菌のものと一致するように変更され、原核生物酵素はローマ数字で、真核生物酵素はアラビア数字で指定される現代の命名法が生まれた。[2] [26] [31] [71] 1999年に報告された原核生物RNase HIIIは、最後に特定されたRNase Hサブタイプであった。[31]
真核生物のRNase H2の特性解析は、その存在量が少ないこともあり、歴史的に困難でした。[2]酵素を慎重に精製した結果、大腸菌のRNase H2とは異なり、真核生物の酵素は複数のサブユニットを持つことが示唆されました。[72]大腸菌タンパク質のS. cerevisiae相同体（すなわち、H2Aサブユニット）は、酵母ゲノムの配列決定時にバイオインフォマティクスによって容易に同定できましたが、 [73]対応するタンパク質は単独では酵素活性がないことがわかりました。[2] [23]最終的に、酵母BサブユニットとCサブユニットが共精製によって単離され、酵素活性に必要であることがわかりました。[74]しかし、酵母BサブユニットとCサブユニットは、他の生物の相同体との配列同一性が非常に低く、対応するヒトタンパク質は、3つすべてで変異がエカルディ・グティエール症候群を引き起こすことが判明した後にのみ、決定的に特定されました。[2] [3]
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のアイカルディ・グティエール症候群に関するエントリー
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における RNase+H
