プロスタグランジン阻害剤

プロスタグランジン阻害剤は、人体におけるプロスタグランジンの合成を阻害する薬剤です。^[1]プロスタグランジンには様々な種類があり、胃や腎臓の血流維持、不随意筋や血管の収縮の調節、炎症や痛みの媒介など、様々な生理反応を担っています。^{[2] [3]} シクロオキシゲナーゼ（COX）とホスホリパーゼA2は、プロスタグランジン産生に関与する主要な酵素であり、プロスタグランジン阻害剤の薬剤ターゲットです。^[3]プロスタグランジン阻害剤には主に2つのクラス、すなわち非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）とグルココルチコイドがあります。次のセクションでは、これらのプロスタグランジン阻害剤の医療用途、副作用、禁忌、毒性、薬理について説明します。

NSAIDsは抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤として使用されます。^{[4] NSAIDsは}経口、直腸、局所のさまざまな経路で投与できます。^[4]軽度から中等度の痛みを軽減できます。^[5]さまざまなNSAIDsに使用できる剤形とそれぞれの医療用途については、以下で説明します。

経口 NSAID、直腸 NSAID、局所 NSAID の使用可能な剤形を次の表に示します。

経口 NSAID、直腸 NSAID、局所 NSAID の一般的な医療用途を次の表に示します。

グルココルチコイドは強力な抗炎症薬です。^[10]グルココルチコイドは主に経口および経肺投与されます。^{[10]経口グルココルチコイドは主に}慢性疾患の悪化予防のために処方されます。吸入グルココルチコイドは小気道の炎症の治療に効果的です。^{[10]それらは慢性疾患の維持や、}喘息などの気道炎症の急性増悪時の症状緩和によく使用されます。^[10]さまざまなグルココルチコイドの投与形態とその医療用途については、以下で説明します。

経口グルココルチコイドおよび吸入グルココルチコイドの使用可能な剤形を次の表に示します。

経口グルココルチコイドと吸入グルココルチコイドの一般的な医療用途を次の表にまとめます。

NSAIDsの短期使用は比較的安全ですが、重篤な副作用の発現はNSAIDsの慢性使用でより一般的に見られます。^[16]

NSAIDsを慢性的に使用すると、プロスタグランジンとトロンボキサンの合成が阻害され、腎血管収縮を引き起こします。^[18]その結果、腎臓への血流が減少します。^[18]そのため、長期にわたってNSAIDsを服用している患者は、腎灌流の低下により 慢性腎疾患や腎毒性を発症するリスクが高くなります。

NSAIDsはプロスタグランジンの合成を阻害するため、胃への血流が減少し、胃粘膜が弱くなり、胃酸の攻撃を受けやすくなります。 ^{[18]これにより、}胃潰瘍を発症するリスクが高まります。^{[18]これは、胃酸分泌を抑制する}プロトンポンプ阻害薬、H2受容体拮抗薬などの薬をNSAIDsと一緒に服用することで予防できます。 ^[18]

NSAIDsは血液中のナトリウムと水分を保持し、その結果、体内の血液量と血圧が上昇します。 ^[18]同時に、天然の血管拡張剤（プロスタグランジン）の生成も抑制されます。[ ^{18]そのため、NSAIDsの使用は、特に高齢患者の場合、}うっ血性心不全と高血圧のリスク増加と関連しています。^{[18] [19]}

グルココルチコイドの慢性的な使用は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の活動を抑制します。HPA系抑制の重症度は、投与量と治療期間に正比例します。^[20] HPA系抑制は免疫系を弱め、長期的には患者が感染症にかかりやすくなります。^[20]

グルココルチコイドの短期使用は人体に軽微な障害を引き起こします。グルココルチコイドによって引き起こされる短期的な影響の例としては、高血糖、血圧の変動、精神疾患、電解質障害などがあります。^[21]これらの影響は通常、グルココルチコイド療法を中止すると元に戻ります。^[20]

NSAIDsはシクロオキシゲナーゼを阻害するため、天然の凝固因子であるトロンボキサンの生成が阻害されます。^[22]そのため、NSAIDs使用中の出血リスクは抗凝固剤との併用によって高まります。^[22]

NSAIDsはプロスタグランジンの合成を阻害することで腎臓への血流を減少させ、腎虚血と糸球体濾過圧の低下を引き起こします。^[22]その結果、慢性腎臓病患者の腎機能はさらに悪化します。^[22]

グルココルチコイドは人体内の健康な好中球の数を減らし、好中球減少症を引き起こします。^{[23]好中球減少症は}抗真菌薬の有効性を低下させます。^[23]研究では、好中球減少症と循環中の累積グルココルチコイド濃度の高さが組み合わさると、侵襲性真菌感染症の治療効果が低下することが示されています。^[23]したがって、真菌感染症の患者にはグルココルチコイドの使用は推奨されません。^[23]

グルココルチコイドは、さまざまなメカニズムを介して血糖値を上昇させます。グルココルチコイドは、関与する遺伝子を活性化することで内因性のグルコース産生を刺激し、筋肉や脂肪組織によるグルコースの取り込みを減らし、筋肉や脂肪組織にグルコース産生に関与する基質を産生させ、膵臓β細胞におけるインスリンの切断と産生を阻害します。^[24]これらはすべて血糖値を上昇させ、糖尿病を悪化させます。^[24]したがって、糖尿病患者はグルココルチコイドの使用を最小限に抑えるか、避けるべきです。

NSAIDsの過剰摂取の最も一般的な兆候は、吐き気、嘔吐、かすみ目、眠気です。^{[16] NSAIDsの毒性は}胃洗浄によって回復できます。^[16]重篤な場合、NSAIDsの毒性は次のような臨床状態を引き起こす可能性があります。

NSAIDsの過剰摂取は急性中枢神経系毒性を引き起こす可能性がある。^[16]眠気から昏睡まで中枢神経系に影響を及ぼす可能性がある。^[16]運動失調、眼振、頭痛、発作、見当識障害などの他の症状も中枢神経系毒性の兆候として報告されている。^[16]

NSAIDs、特にイブプロフェンやナプロキセンを大量に服用すると、代謝性アシドーシスを引き起こす可能性があります。^[16]代謝性アシドーシスはさらに悪化し、不整脈や電解質の不均衡を引き起こし、致命的となる可能性があります。^[16]

グルココルチコイドの過剰摂取は副作用を悪化させる。誘発される毒性のほとんどは治療を中止することで回復できる。^[16]

高用量のグルココルチコイドは下垂体からの副腎皮質刺激ホルモンの放出を抑制し、クッシング症候群を引き起こします。^[16]症状は背中上部と肩の間の部分の体重増加、腕と脚の細さ、ムーンフェイスです。^[16]

高用量のグルココルチコイドは、細菌、ウイルス、真菌による患者の感染リスクを高めます。^[16]免疫系に関与する細胞は、主に食細胞、好中球、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、B細胞、T細胞、好酸球、好塩基球、肥満細胞です。グルココルチコイドは人体内でのこれらの細胞の産生を大幅に減少させ、免疫系を弱めます。^[16]

薬物動態学とは、人体における薬物の吸収、分布、代謝、排泄を研究する学問です。^[25]

薬力学とは、薬物が人体でどのように作用するかを研究する学問です。^[27]

NSAIDsはシクロオキシゲナーゼ（COX-1とCOX-2）を阻害することでプロスタグランジンの合成を阻害します。インドメタシン、ゾメピラク、ジクロフェナクなどCOX-2に対する選択性が高いNSAIDsは強力な抗炎症作用があり、胃や腎臓への副作用が少ないです。^{[28] [29]}

ホスホリパーゼA2は、体内でアラキドン酸の放出を触媒する酵素です。アラキドン酸が放出されると、シクロオキシゲナーゼによってプロスタグランジンに変換されます。 ^[28]グルココルチコイドはホスホリパーゼA2を阻害することで作用し、間接的にプロスタグランジンの合成を阻害します。^[28]