ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬
薬物クラス
最も広く使用されている抗ミネラルコルチコイドであるスピロノラクトン。
クラス識別子
同義語	アルドステロン拮抗薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬
使用	利尿薬、慢性心不全、高血圧、高アルドステロン症、コーン症候群
生物学的標的	ミネラルコルチコイド受容体
化学クラス	ステロイド性;非ステロイド性
法的地位
ウィキデータ内

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRAまたはMCRA ） [ ^1]またはアルドステロン拮抗薬は、ミネラルコルチコイド受容体でのアルドステロンの作用に拮抗する利尿 薬です。このグループの薬剤は、慢性心不全の管理のために、他の薬剤と組み合わせて補助療法としてよく使用されます。このクラスの最初のメンバーであるスピロノラクトンは、高アルドステロン症（コーン症候群を含む）および女性の多毛症（追加の抗アンドロゲン作用による）の管理にも使用されます。スピロノラクトンを含むほとんどの抗ミネラルコルチコイドは、ステロイド性スピロラクトンです。フィネレノンは非ステロイド性抗ミネラルコルチコイドです。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、主に腎臓に作用する利尿薬です。ナトリウムの再吸収を減少させ、腎臓による水分排泄を増加させます。^[2]水分排泄を調節することで、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は血圧を下げ、心臓の周りの体液を減らします。これは、一部の心血管疾患に非常に有益です。 ^[3]ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、心血管系の多くの臨床症状に使用されています。原発性アルドステロン症、原発性および難治性高血圧、心不全、慢性腎臓病などの疾患に効果があることが証明されています。^[2] ACE阻害薬やベータ遮断薬などの他の薬剤と併用されることがよくあります。^[4]

排尿量の増加は、特に治療開始後の初期段階ではよく報告される副作用ですが、これは大部分が一過性で、治療を継続することで軽減する傾向があります。抗ミネラルコルチコイド薬の一般的な副作用には、吐き気、嘔吐、胃けいれん、下痢などがあります。^[4]臨床的に重大な高カリウム血症が発生する可能性があり、定期的に血清カリウムをモニタリングする必要があります。高カリウム血症の病態生理学は、抗ミネラルコルチコイド薬がカリウム（K）排泄を減少させることです。

アルドステロンは、副腎で合成されるミネラルコルチコイドです。^[5]アルドステロンが副腎から分泌されると、尿細管細胞のミネラルコルチコイド受容体に結合し、複合体を形成します。^[6] この複合体は核内の特定のDNAセグメントの転写を促進し、2つのタンパク質トランスポーター、基底外側膜のNa + / K + ATPaseポンプと尿細管細胞の頂端膜に位置するENaCと呼ばれるNa +チャネルの形成につながります。^[6] これらのタンパク質トランスポーターは、腎臓の遠位尿細管と集合管でのナトリウムの再吸収とカリウムの排泄を増加させます。これにより、体は正常な体積と電解質バランスを維持し、血圧を上昇させます。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、ミネラルコルチコイド受容体に結合してアルドステロンを阻害することでアルドステロンの効果を低下させます。これにより血清中のカリウム濃度が上昇し、ナトリウム排泄量が増加し、体液が減少して血圧が低下します。^[5]

スピロノラクトンとエプレレノンの薬物動態特性を比較すると、2 つの薬剤が異なることは明らかです。スピロノラクトンの半減期(t1/2 = 1.3～1.4 時間)はエプレレノン(t1/2 = 4～6 時間)よりも短くなっています。エプレレノンは肝臓で急速に代謝されて不活性代謝物になります(t1/2 = 4～6 時間)。しかし、スピロノラクトンは 3 つの活性代謝物に代謝され、長時間作用します (13.8～16.5 時間)。スピロノラクトンは半減期が長く、47～51% が腎臓から排泄されます。したがって、慢性腎臓病の患者は、この薬剤を服用する際には厳重な監視が必要です。スピロノラクトンは糞便からも排出されます(35～41%)。エプレレノンの排泄は、腎臓から 67% 、糞便から 32% です。排泄に関する情報は、腎機能障害や肝機能障害のある患者に適切な投与量を決定する際に重要な役割を果たします。腎機能障害のある患者の場合、腎臓から薬剤を排出できない場合、薬剤が体内に蓄積し、血液中のカリウム濃度が高くなる可能性があるため、投与量を調整することが非常に重要です。 ^[5]

スピロノラクトンとエプレレノンは、アルドステロンのミネラルコルチコイド受容体への結合を競合的に阻害し、ナトリウムイオンと塩化物イオンの再吸収を阻害する。ミネラルコルチコイド拮抗薬の活性は、C-17位のγ-ラクトン環の存在に依存する。C-7位も活性に重要であり、そこにある置換基は、アルドステロンなどのC-7非置換作動薬の相互作用を立体的に阻害する。^[7]

エプレレノンは、副作用を軽減したスピロノラクトン 類似体として開発された新しい薬です。エプレレノンは、γ-ラクトン環とC-7の置換基に加えて、 9α,11α-エポキシ基を持っています。この基が、エプレレノンがスピロノラクトンよりもミネラルコルチコイド受容体に対する親和性が20～40倍低い理由であると考えられています。^[7]

フィネレノンは非ステロイド性であるため、この化合物の脂溶性と極性プロファイルは異なりますが、ミネラルコルチコイド受容体に対するフィネレノンの親和性はスピロノラクトンと同等、エプレレノンの500倍であり、ほとんどの抗ミネラルコルチコイドのステロイドコア成分はミネラルコルチコイド受容体親和性に必須ではないことを示唆しています。 ^[8]

1950年代に発見された最初のアルドステロン拮抗薬の主な目的は、アルドステロンの働きを阻害する薬を特定することでした。当時、アルドステロンの主な用途は、腎臓のナトリウムとカリウムの排泄を制御することでした。^[8]

ハンガリー系カナダ人の内分泌学者ハンス・セリエは、ラットに対するアルドステロン拮抗薬の効果を研究し、最初のアルドステロン拮抗薬の1つであるスピロノラクトンの使用が、ラットをアルドステロン誘発性心壊死から保護することを発見しました。同じ年、1959年に、スピロノラクトンはカリウム保持性利尿薬として発売されました。数年後、アルドステロン拮抗薬が特定の受容体タンパク質を阻害することが明らかになりました。このタンパク質はアルドステロンに高い親和性を持っていますが、ヒトではコルチゾール、マウスとラットではコルチコステロンにも親和性を持っています。このため、アルドステロン拮抗薬はミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と呼ばれていました。^[8]

製薬業界では、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の研究開発に関して、 3つの大きな波がありました。第1の波は、サール研究所で起こりました。この会社は、アルドステロンの精製後まもなく、ステロイドベースのスピロノラクトンを最初の抗ミネラルコルチコイドとして特定しました。第2の波は、より特異的なステロイド系抗ミネラルコルチコイドの発見に重点が置かれました。主な活動企業は、サール、チバガイギー、ルーセル・ユークラフ、シェリングAGでした。^[8]

セリエの研究から約 50 年後、いくつかの製薬会社が新薬発見プログラムを開始しました。その目標は、薬力学と薬物動態が明確に定義された、有効で安全な薬剤として使用するための新しい非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を発見することでした。その目標は、これらの候補を幅広い疾患に使用することでした。これは本質的には第 3 の波でした。最初のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬はすべて生体内実験によって発見および特定されましたが、新しい非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の特定は、さまざまな製薬会社で数百万の化合物のハイスループットスクリーニングによって行われました。^[8]

臨床で使用されているこのクラスのメンバーには以下が含まれます。

• 広く使用されている
  • スピロノラクトン— このクラスの最初の、そして最も広く使用されているメンバー
  • エプレレノン- 標的に対する選択性はスピロノラクトンよりはるかに高いが、効力と有効性はやや劣る
• あまり使用されていない（現在まで）
  • カンレノンおよびカンレノ酸カリウム— 使用は極めて限定的
  • フィネレノン—非ステロイド性で、エプレレノンやスピロノラクトンよりも強力かつ選択的である

いくつかの薬剤は、その主な作用機序に付随して抗ミネラルコルチコイド作用も有する。例としては、プロゲステロン、ドロスピレノン、ゲストデン、ベニジピンなどがある。^[9]

• カリウム保持性利尿薬
• ミネラルコルチコイド
• コルチコステロイド
• 抗糖質コルチコイド

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のアルドステロン+拮抗薬
• MeSH エージェントリスト 82000451