上皮性ナトリウムチャネル

高解像度免疫蛍光研究により、呼吸器系および女性生殖器系では、ENaC は多繊毛細胞の表面を覆う繊毛の全長に沿って存在することが明らかになった。 ^{[ 8 ]}したがって、運動性繊毛を有するこれらの上皮では、ENaC は繊毛周囲液の浸透圧調節因子として機能し、その機能は繊毛の運動に必要な深さで液量を維持するために不可欠である。呼吸器系では、この運動は粘膜表面の浄化に不可欠であり、女性生殖器系では、繊毛の運動は卵母細胞の運動に不可欠である。^{[ 8 ]}

ENaCとは対照的に、塩化物イオン輸送を調節するCFTRは繊毛には存在しない。これらの知見は、ENaCがCFTRとの直接的な相互作用によってダウンレギュレーションされるという以前の仮説と矛盾する。嚢胞性線維症（CF）患者では、CFTRはENaCをダウンレギュレーションできず、肺での過剰吸収と再発性肺感染症を引き起こす。リガンド依存性イオンチャネルである可能性が示唆されている。^{[ 13 ]}

皮膚の表皮層では、ENaCはケラチノサイト、皮脂腺、平滑筋細胞で発現している。^{[ 7 ]}これらの細胞では、ENaCは主に細胞質に存在している。^{[ 7 ]}

エクリン汗腺では、ENaCは主に汗管の内腔に面する頂端膜に局在しています。^{[ 7 ]}これらの汗管におけるENaCの主な機能は、汗とともに排出されるNa⁺イオンの再吸収です。全身性偽性低アルドステロン症I型を引き起こすENaC変異を有する患者では、特に暑い気候下では、かなりの量のNa⁺イオンが失われる可能性があります。

ENaCファミリーの酸感受性イオンチャネル（ASIC）の相同体は、無脊椎動物（モデル生物であるC. elegansを含む）の触覚を媒介し、高等動物の機械活性化膜電流の原因であると考えられていた。ASICは高等動物の感覚神経節ニューロンに豊富に発現しており、ASICを欠損した動物では触覚と痛覚は変化するが消失するわけではないことから、これらのチャネルは感覚伝達を調節するものの、高等動物の機械受容体活性化自体には関与していないことが示唆される（これは現在ではPIEZO2によって行われていると考えられている）。^{[ 14 ]}

ENaCは味覚受容体の頂端細胞膜に存在し、塩味と酸味の感知に関与していると考えられている。^{[ 10 ]： 677}げっ歯類では、塩味のほぼ全てがENaCによって媒介されているが、ヒトではその役割はそれほど重要ではないようで、約20パーセントが上皮ナトリウムチャネルによるものと考えられる。

ENaCのタンパク質分解された変異体も、ヒトの塩味受容体として機能します。この役割は、4-プロピルフェニル2-フロ酸が食卓塩、塩化ナトリウム（NaCl）の塩味の知覚に及ぼす影響を評価するヒト感覚研究によって初めて確認されました。4-プロピルフェニル2-フロ酸は、タンパク質分解されたENaCを活性化することが発見された化合物です。^{[ 15 ]}

研究によると、ENaCチャネルはNa ^+イオンとLi ⁺イオンに対しては透過性があるが、 K ⁺、Cs ⁺、Rb ⁺イオンに対してはほとんど透過性がない。^{[ 16 ] [ 17 ]}

 ENaC は α、 β、 γ の3 つの異なるサブユニットから構成されています。 ^{[ 2 ] [ 18 ]} 3 つのサブユニットすべてが膜への輸送に不可欠であり、膜上で機能的なチャネルを組み立てます。^{[ 19 ]}各 ENaC サブユニットの C 末端には PPXY モチーフがあり、β- または γ-ENaC サブユニットのいずれかで変異または欠失すると、ヒトの常染色体優性高血圧症であるリドル症候群を引き起こします。ENaCのクライオ EM構造は、このチャネルが同じファミリーに属する酸感知イオンチャネル 1 (ASIC1)と同様のヘテロ三量体タンパク質であることを示しています。 ^{[ 20 ] [ 21 ]}各サブユニットは、2 つの膜貫通ヘリックスと細胞外ループから構成されています。3 つのポリペプチドすべてのアミノ末端とカルボキシ末端は細胞質にあります。

ASIC1の結晶構造と部位特異的変異誘発研究から、ENaCは3つのサブユニット間の中央対称軸に沿って中央イオンチャネルを持つことが示唆されている。^{[ 17 ] [ 22 ]}

構造的には、このファミリーに属するタンパク質は約510～920個のアミノ酸残基から構成されています。細胞内N末端領域、それに続く膜貫通ドメイン、大きな細胞外ループ、2番目の膜貫通セグメント、およびC末端細胞内テールからなります。^{[ 23 ]}

上皮ナトリウム（Na ⁺）チャネル（ENaC）ファミリーは、ENaC/P2Xスーパーファミリーに属します。^{[ 24 ]} ENaCとP2X受容体は類似した3次元構造を持ち、相同性があります。^{[ 25 ]}

上皮性Na ⁺チャネル（ENaC）ファミリーのメンバーは、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタと呼ばれる4つのサブファミリーに分類されます。^{[ 5 ]}これらのタンパク質は、それぞれ2つの膜貫通セグメント（TM）を持ち、大きな細胞外ループで隔てられた同じ見かけ上のトポロジーを示します。これまでに研究されたほとんどのENaCタンパク質では、細胞外ドメインは高度に保存されており、多数のシステイン残基を含み、その両側のC末端両親媒性TM領域は、オリゴマーチャネルタンパク質複合体の親水性ポアの形成に寄与すると考えられています。高度に保存された細胞外ドメインは、チャネルの活性を制御する受容体として機能すると考えられています。

上皮細胞由来の脊椎動物ENaCタンパク質は系統樹上で密接にクラスターを形成しており、電圧非感受性ENaCホモログは脳にも見られる。線虫デジェネリンを含む、配列決定された多くのC. elegansタンパク質は、脊椎動物タンパク質と遠縁であるとともに、互いにも遠縁である。脊椎動物ENaCタンパク質は、Caenorhabditis elegansのデジェネリン（[ 23 ^{] deg -} 1、del-1、mec-4、mec-10、unc-8）と類似している。これらのタンパク質は変異によって神経変性を引き起こすことができ、ナトリウムチャネルを形成すると考えられている。