プレ・ベッツィンガー複合体

preBötzinger複合体は、しばしばpreBötCと略され、延髄下部（すなわち、下部脳幹）の腹側外側領域にある機能的かつ解剖学的に特殊化した部位である。preBötCは、呼吸関連介在ニューロンの腹側呼吸グループの一部である。その最も重要な機能は、哺乳類の吸気呼吸リズムを生成することである。さらに、preBötCは、覚醒と興奮性をより一般的に制御する高次脳中枢に広く、かつ少数シナプスで結合しており、呼吸脳機能は、脳と中枢神経系の他の多くの律動機能や認知機能と密接に関連している。さらに、preBötCは、肺容量、ならびに循環血液と脳脊髄液のpH、酸素、二酸化炭素含有量をエンコードする機械的感覚情報を気道から受け取る。

preBötC は、前後軸において、舌下神経 (XII) 頭蓋運動核および下オリーブの「ループ」部分とほぼ共存しています。preBötC の尾側境界は、脳幹が頸髄と融合する場所である obexのわずかに尾側にあります。

preBötCの最初の記述は、1991年のScience誌の論文で広く発表されましたが、^[1]その発見はその論文より1年前のことでした。^[2]研究チームはカリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）のジャック・L・フェルドマンとジェフリー・C・スミスが率いていましたが、Science誌の論文^[1]にはUCLAの共著者ハワード・エレンバーガー、ドイツのゲッティンゲン大学のクラウス・バラニとディーテルム・W・リヒターも参加していました。 この領域の名前は、呼気呼吸のリズムに関与する隣接する延髄領域であるボッツィンガー複合体に由来しています。この領域は、その命名の際に会議で取り上げられたシルヴァーナー（ボッツィンガー）種のワインにちなんで名付けられました（ボッツィンガー/プレボッツィンガー命名法に関するジャック・フェルドマンのBBCインタビューを聞くには、ここをクリックしてください）。

preBötCの最初の定義は、主に機能基準に基づいていました。新生齧歯類から橋から腰髄までの中枢神経系を取り除くと、基本的な神経運動パターンを生成し、 in vitroで微小電極を使用して記録することができます。呼吸リズムは、呼吸に関連する筋肉を支配する頭蓋または脊髄運動神経で測定可能な強力で継続的な運動活動とともに自発的に現れます。^{[3] [4]}

スミスらは、律動的に活動する新生ラットの脳幹脊髄をマイクロセクショニングビブラトームで分離し、吸気関連運動リズムをモニタリングしながら厚さ75μmの横断切片を連続して作製した。preBötCは、in vitroで吸気関連リズムと運動出力を生成するのに必要かつ十分な、腹側外側下部脳幹の部分に相当する。驚くべきことに、マイクロセクショニングを神経軸の前部と後部から同時に適用すると、厚さ約500μmの横断切片（preBötCとXII運動ニューロンを保持）は、完全な脳幹脊髄標本のリズムとパターンとほぼ同じリズムと運動パターンを生成した。preBötCの興奮性を高める摂動は呼吸リズムを速めたが、興奮性を抑制する摂動はリズムを遅くした。著者らは、これらのpreBötC保持スライス標本は、吸気リズムを生成するコアネットワークと、最小限の呼吸関連回路を定義する前運動ニューロンと運動ニューロンを保存しており、in vitroでの制御された条件下での研究に適していると結論付けました。呼吸スライスは、このような研究のために広く利用される標本となり、現在でも世界中の研究室で使用されています。^[5]

解剖学的観察により、preBötC の構成ニューロンによって発現される特定のマーカーが提供され、preBötC のおおよその境界を理解するのに役立ち、理解が深まりました。マーカーのスーパーセットは主に神経ペプチドとペプチド受容体に基づいており、その発現パターンが preBötC とその構成リズム生成および出力パターン関連介在ニューロンの境界を定義するようになりました。preBötC ニューロンは、ニューロキニン 1 受容体 (NK1R)、μ-オピオイド受容体 (μOR)、ならびにソマトスタチン (SST) および SST2a 型受容体を選択的に発現します。^{[6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]}もちろん、選択的とは排他的または完全を意味するものではありません。各マーカーは preBötC コアの定義特性としては限界がありますが、一般的に言えば、以下の神経ペプチド関連マーカーは、preBötC の構造と機能を定義する上で信頼性が高く、非常に有用であることが証明されています。

ペプチドマーカーはpreBötC機能を調べるために使用されています。サブスタンスP（SP）は、推定上リズム生成性preBötCニューロンを脱分極させることにより、 in vitroで吸気リズムを加速しました ^{[6] [13] [14] [15] [} 16] 。SPはまた、機能が前運動関連であるpreBötCニューロン、すなわちpreBötC外の運動ニューロンに新生吸気リズムを伝達するニューロンを脱分極しました^{[17] [18] 。最終的な結果は、SPがリズムを​​加速させ、} in vitroでのXII神経記録におけるベースラインレベルの神経活動を上昇させたことでした。

preBötCニューロンによるNK1Rの発現は、その吸気リズム生成の役割をテストするために使用されました。リボソーム毒素サポリンと結合したSPは、成体ラットのpreBötCに注入されました。1週間にわたって、この介入は進行性の呼吸障害を引き起こし、最終的には重度の病的な（すなわち、失調性の）呼吸をもたらしました。^{[19] [20]} SPサポリンを注入されたラットは、睡眠障害と麻酔に対する異常な感受性も経験しました。^[21]

μORの発現は、構成するpreBötCニューロンの間でNK1Rほど広範ではないようです。ややまばらに発現しているものの、[D-Ala ²、NMe-Phe ⁴、Gly-ol ⁵ ]-エンケファリン（すなわちDAMGO）などのμORアゴニストの適用は、吸気リズムを強力に遅くしました。このin vitro観察は、 2010～2020年代の呼吸不全によるオピオイド薬物関連死亡の危機を予見するもので、その大部分はpreBötCにおけるリズム生成機能の低下に起因するものです（ただし、^{[22] [23]}も参照）。

1980年代後半から1990年代前半にかけて、preBötCが発見された後も、新生児からのin vitro標本は、成人の呼吸神経制御系の実験モデルとしてまだ広く受け入れられていませんでした。in vitro標本では、組織の表面から数百マイクロメートル下でも生理的な酸素レベルとpHが示されているにもかかわらず、 [ ^{25] [26 ] 、} in vitroリズムは呼吸ではなくあえぎを反映していると主張するグループもありました。したがって、SP-サポリン実験^{[21] [19] [20]}は、preBötCが麻酔をかけていない成体動物の正常な呼吸に必要であることを示す上で非常に重要でした。

それでも、運動パターンの不一致に直面する。体外での横隔膜神経またはXII神経の活動パターンは、突然の開始とそれに続く減少パターンを示すが、体内での吸気運動神経は、通常、増加開始とそれに続くより急激な終了を示す。体内で成人で測定された運動パターンと体外標本での運動パターンの違いは、年齢と発達に関連した違い、体外での機械的感覚フィードバックの喪失、および温度（体外標本は通常、生理的温度より約10℃低く維持される）によって説明できる。 ^[3]

SST および SST2a 受容体は、preBötC のニューロンで発現しています。頸髄内の preBötC の尾側の領域でかなり強い発現を維持する NK1R 発現とは異なり、^[9] SST 発現は、preBötC として認識される領域の前後軸でピークに達するようです。^[11] SST を発現する preBötC ニューロンは、preBötC コアのマーカーになるのでしょうか? 研究者らは、哺乳類での発現に適合させた、カリウムチャネルを活性化するショウジョウバエ由来のペプチド受容体を preBötC に導入しました。覚醒時または麻酔時に関係なく、preBötC の SST 発現ニューロンのカリウムチャネル関連受容体の活性化により、呼吸運動の振幅と頻度の両方が減少し、最終的に無呼吸、つまり呼吸不足を引き起こしました。ハエ受容体を活性化する外因性ペプチドは、最終的には中枢神経系から除去されたが、それでも、注入されたラットは、実験から回復するまで機械的人工呼吸器を必要とした。^[27]その後の研究では、根本的な細胞メカニズムが調べられ、SSTを発現するpreBötCニューロンは、コアリズム生成ニューロンから前運動ニューロンの吸気ニューロンへのリズムの伝達に関連しているという結論に達した。SST「出力」ニュ​​ーロンは、preBötC内でリズム生成ニューロンと混ざり合っており、その機能は、preBötC外の専用の前運動集団に吸気リズムを共活性化して伝えることである。^{[28] [29]}

preBötCの他のマーカーとしては、ペプチドホルモンの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）と糖タンパク質のリーリンが挙げられる。^{[30] [31]}

要約すると、preBötC は、呼吸筋の前運動ニューロンと運動ニューロンに分配されると吸気呼吸運動を生み出す律動活動の源です。preBötC を構成するニューロンは、NK1R、μOR、SST2a 受容体、および SST を発現します。これらのマーカーはそれぞれ、preBötC の律動の調整に機能的な重要性を持ち、その発現によって preBötC の境界が定義されます。in vitro で測定された SP による吸気リズムの加速と、NK1R 発現 preBötC ニューロンの除去によって重度の呼吸障害が引き起こされ、最終的には死に至りました。μOR も preBötC をマッピングし、オピオイド薬は呼吸リズムを抑制しますが、これは preBötC の卓越した律動生成役割のさらなる証拠です。SST は受容体ではなくペプチド伝達物質ですが、その発現によっても preBötC がマッピングされます。 SST を発現するニューロンは呼吸に不可欠ですが、その役割はリズムの生成そのものよりもむしろ運動出力の生成に関連しています。

preBötCのリズム生成コアには、遺伝子Slc17a6（すなわち、Vglut2）を発現するグルタミン酸作動性介在ニューロンが組み込まれている。preBötCグルタミン酸作動性ニューロンはNK1RとμORも発現しているが、SSTはおそらく発現していない。薬理学的研究では、主にAMPA型およびカイニン酸型イオンチャネル型グルタミン酸受容体を介した興奮性伝達が、リズム生成だけでなく、運動前ニューロンへの伝達、そして最終的には運動出力にも不可欠であることが示された。^{[32] [33]}さらに、Vglut2ノックアウトマウスは出生時に呼吸できない。Vglut2ノックアウトマウスの後期胚の横断切片では、preBötCでリズム活動を生成できない。それにもかかわらず、preBötCの細胞構成は比較的乱れていないようで、構成ニューロンは出生後早期のマウスのpreBötCに関連する電気的特性を示しており、これはリズム生成における興奮性シナプス相互作用の重要性を強調している。^[34]

preBötCグルタミン酸作動性ニューロンのサブセットは、胚発生中に転写因子Dbx1（発達中の脳ホメオボックス1）を発現する前駆細胞に由来する。出生後早期のDbx1レポーターマウスの切片では、Dbx1由来のpreBötCニューロンは、吸気リズムと運動出力に同期して、in vitroでリズミカルに活動している。組織学的に検査すると、 Dbx1由来のpreBötCニューロンは、SSTに加えて、NK1R、μOR、SST2a受容体を発現している。^{[35] [36]また、出生後}Dbx1レポーターマウスの切片では、 Dbx1由来のpreBötCニューロンの選択的光子アブレーションにより、XII運動出力の大きさが減少し、XIIリズムが減速してから不可逆的に停止する。^[37] Dbx1由来ニューロンに光感受性陽イオンチャネル（チャネルロドプシン2）を発現する成体マウスでは、光遺伝学的光刺激により呼吸が速くなり、呼吸の潮汐量が増加する。Dbx1由来preBötCニューロンにプロトンポンプ（アーキアロドプシン）を発現するマウスでは、呼吸運動が遅くなったり停止したりする。Dbx1由来preBötCニューロンの光阻害により呼吸が遅くなると、呼吸の潮汐量は減少する。^{[28] [38] [39] [40]}

Dbx1 はコア preBötC ニューロンの有用なマーカーですが、注意点もあります。第一に、Dbx1は胚発生中に発現するため^{[35] [36] [41] 、生涯を通じて発現する}Vglut2などの遺伝子と比較して、ニューロン機能を操作するマーカーまたはツールとして使用することがより困難になります (不可能ではありませんが^{[42] [43]} ) 。第二に、Dbx1 はVglut2と同様に、出力関連の preBötC ニューロンだけでなく、舌下運動ニューロンと上部頸髄の横隔膜運動前ニューロンに伝達する網様体の運動前ニューロンも標識します^[44] 。第三に、Dbx1は脳と中枢神経系の多くの集団、特に運動に関与する V0 介在ニューロンクラスの発達を制御する胚転写因子です。^[45]しかしながら、遺伝子組み換えマウスにおいてCre-Lox組換えを用いてDbx1発現パターンをマッピングし、preBötCコアリズム形成介在ニューロンを見つけて記録することができる。^{[42] [43] [46]}

preBötC介在ニューロンの約半数は抑制性、グリシン作動性またはGABA作動性である。^{[47] [48] [49] [50] [51]}抑制性preBötCニューロンは、律動的な吸気バーストの振幅と頻度を調節する。^{[52] [53]}これらの抑制性集団は、XII運動核と迷走神経背側運動核の近くの背内側延髄にある孤立路核（NTS）から感覚運動情報を受け取る。抑制性ニューロンは、律動性preBötCニューロンの中心に投射する。^{[8] [10] [54]}通常の呼吸中、preBötCの抑制性ニューロンは、吸気の終了を早めるために、各呼吸中に定期的に動員される。その役割は、吸気から吸気後、そして呼気への位相遷移に大きな影響を与え、呼吸サイクルをスピードアップする。^{[55] [40]} preBötC抑制性微小回路がなければ、呼吸のリズムは全体的に遅くなり、CO2やSPなどの通常有効な呼吸駆動に直面してもその振動が安定するという意味では「硬直」します_。 [ ^{55] [40]}抑制性preBötCニューロンは、preBötCが活性化しているときに、呼気（呼気関連）リズムの生成に関与するニューロンも抑制して、専ら吸気フェーズを強制します。

preBötCは、生理的レベルの酸素と二酸化炭素が存在する場合、2種類の呼吸リズムを生成します。安静時または通常の安静時の呼吸では、preBötCは比較的速いリズム（げっ歯類では約2〜4 Hz、人間では約0.1〜0.2 Hz）を生成し、1回の呼吸で1回分の空気の動きが達成されます。一方、ため息呼吸ははるかに遅く（哺乳類では1〜4分^-1の範囲）、呼吸の振幅は1回分の空気の量の2〜3倍になります。^{[56] [57] [58]}安静呼吸とため息のリズムは両方ともpre-Bötzinger複合体内で生成され、pre-BotCを含むリズミカルに活動する脳スライスでは、安静呼吸とため息の両方のバーストを記録できます。^[59]スライスでため息のリズムがしっかり作られるには、preBötCのすぐ前頭側の組織がスライスに残っていることが必要であり、^[60]そこにはpreBötCに投射し、ボンベシン様ペプチド、すなわちガストリン放出ペプチド（GRP）とニューロメジンB（NMB）を放出する顔面（VII）頭蓋核レベルの前頭部位から切断された軸索が含まれます。^[61]吸気（安静呼吸関連）とため息のバーストの両方の生成には、preBötCの興奮性ニューロンの大部分が関与しているようです^{[59] [60] （ただし、 [62]}も参照）。しかし、各タイプのリズム活動は異なるメカニズムに依存しているようです。ため息のリズムはP/Q型カルシウムチャネルが関与するシナプス機構に依存しており、 P/Q型カルシウム電流に依存するグルタミン酸入力を受け取る呼吸ニューロンはごくわずかであることから、このタイプのリズム生成に特化したシナプスを持つニューロンのサブセットが存在することを示唆しており、ため息を生成するためにカルシウム流入が必要であることを強調している。^{[63] [64] [62]}ため息バーストリズムはmGluR8受容体の活性化にも依存している。^{[65] [66]}さらに、preBötC ネットワークが主に正常呼吸リズムを生成するか、ため息リズムを生成するかは、アセチルコリン調節 (ムスカリン性アセチルコリン受容体 (mAChR) の活性) に依存するようです PMID 18287547。ため息中には活性化するが正常呼吸中には活性化しない、いわゆる「ため息のみ」のニューロンである preBotC ニューロンのサブセットが特定されています PMID 18287547。さらに、preBotC ニューロンの別のサブセットが特定されており、これはリズム生成バースト特性を持ち、シナプス的に分離された後でも、本質的に正常呼吸リズムとため息のようなリズムの両方を生成するようです PMID 18287547。ネットワークの動作と同様に、これらのニューロンが正常呼吸リズムとため息のようなリズムの両方を生成するかどうかは、mAChR の活性化に依存します。上記の研究は、内因的メカニズムとシナプスメカニズムの両方が正常呼吸リズムとため息リズムに寄与していることを示唆していますリズム生成。

低酸素状態では、preBötC が活動を再編成し、リズミカルなあえぎに関連したパターンを生成します。あえぎのリズムは、自己蘇生に重要な役割を果たすと考えられており、その失敗は乳幼児突然死症候群 (SIDS) の一因となるか、その根底にある可能性があります。preBötC によって生成されるあえぎに関連した神経活動のリズミカルなバーストは、正常呼吸よりも立ち上がり時間が速く、持続時間が短いのが特徴で、あえぎ活動は正常呼吸よりも低い頻度で発生します。^[67]酸素化レベルが低い状態 (低酸素症) では、呼吸ネットワークはpre-BötC で制御される増大期に続いて抑制期に移行することで反応します。 ^[63]抑制期には、吸気バーストが増大するベル型バーストから減少するバーストに変化します。これがあえぎの主な特徴です。シナプス抑制が抑制されている間、ニューロンの放電パターンが変化します。これはネットワークの再編成の証拠であり、シナプス接続強度の変化とリズム生成preBötCニューロンの固有特性の修正に起因すると考えられます。^[68]興奮性神経調節物質には、5-HTタイプ2a受容体PMID: 16525041を介して作用するセロトニン（別名5-HT）やα2受容体PMID: 21615559を介して作用するノルエピネフリンなどがあり、あえぎ活動の根底にあると考えられている持続的なナトリウム依存性リズム生成メカニズムを活性化する上で重要な役割を果たしている可能性があります。

要約すると、preBötC は、吸気 (安静呼吸)、ため息、あえぎといった複数の呼吸関連のリズムを生み出します。この単一の神経ネットワークは複数の呼吸リズムパターンを作り出すことができ、それ自体がこれらの呼吸リズムを生成するために必要かつ十分です。

延髄腹外側部に位置するプレボッツィンガー複合体には、異なるシナプスと固有の膜特性を保持するサブネットワークが含まれています。 ^[69]哺乳類では、呼吸ネットワークシステムと呼吸の調節を制御する核は、ニューロン軸に沿って存在します。呼吸機能に関与するニューロンネットワークは、腹側呼吸柱（VRC）にあります。吻側から尾側にかけて、これらのネットワークには、後台形核/顔面傍呼吸群複合体（RTN / pFRG）^{[70] [71]}ボッツィンガー複合体、^{[72] [73] [74]}プレボッツィンガー複合体（preBötC）、および腹側呼吸群の吻側部と尾側部（rVRGとcVRG）が含まれます。^[75]ケーリカー・ヒューズ^[76]と傍腕核を含む背側橋は、呼吸制御とリズム生成に重要な役割を果たしている。呼吸制御を助ける他の領域には、小脳、大脳新皮質、中脳水道周囲灰白質（発声と呼吸）があるが、そのメカニズムはまだ十分に解明されていない。preBötCへの単シナプス投射はマッピングされている。^[77] preBötCから脳と中枢神経系全体の他の呼吸部位と非呼吸部位への遠心性投射もマッピングされている。^{[78] [51]}

リズム生成と運動核への伝達の正確なメカニズムは依然として議論の余地があり、多くの研究の対象となっている^{[79] [80] [81] [82] [83] [63]}

ペースメーカーニューロンの活動電位とバーストの生成を助けると考えられている内向き電流はいくつかあります。ニューロンの活動電位の脱分極と発火に寄与する電圧依存性ナトリウム電流は主に 2 つあります。高速で一過性のナトリウム電流は、ニューロンの初期活動電位を発火させる大きな脱分極を生成しますが、この電流はすぐに不活性化され、ニューロンのバースト活動の維持には役立ちません。^[83]バーストを実現するために、持続性ナトリウム電流は、バースト中に活動電位の発火を促進するのに十分な脱分極を提供します。^[84]高速で一過性のナトリウム電流とは異なり、持続性ナトリウム電流 (I _NaP ) は非常に低い膜電位で活性化され、不活性化がはるかに遅いため、ニューロンは閾値下の膜電位で活動電位を本質的に発火できます。^{[83]研究では、この持続性ナトリウム電流の不活性化がペースメーカーニューロンのバーストを終わらせるのに役立つことが示されています。I} _{NaP が}再び活性化されるまでにかかる時間によって、各バースト間の時間枠が決定されます。ニューロンはシナプス入力とさまざまな量の内向き電流と外向き電流を受け取り、各バースト間の時間を調整し、最終的に特定の呼吸パターンを生成するのに役立ちます。

NALCNナトリウム漏出チャネルは、バーストおよびスパイク活動の調節に重要な役割を果たす可能性のある内向き電流を生じると仮定されている。^[83]これらの非選択的カチオンチャネルは、ニューロンのわずかな脱分極にも役立つ、電圧非依存性ナトリウム電流を提供する可能性がある。チャネルは、受容体に結合する神経伝達物質と関与する特定のシグナル伝達経路に応じて、NALCNチャネルを活性化または阻害することができるGタンパク質共役受容体によって制御される。アセチルコリンによるM3ムスカリン受容体の活性化とサブスタンスPによるNK1の活性化は、NALCN電流を大幅に増加させる一方、カルシウムによるCaSRの活性化は電流の流れを止めます。NALCNナトリウム漏出チャネルはニューロンの脱分極に寄与する可能性があるため、Gタンパク質共役受容体によるその制御は、バーストおよび呼吸リズムの変化に不可欠である可能性がある。

ペースメーカーニューロンにおける固有のスパイクとバーストの生成を助ける他の内向き電流は、カルシウム電流とカルシウム活性化非特異的電流（I _CAN）である。^[83]ニューロンが脱分極すると、電位依存性カルシウムチャネルが活性化され、カルシウムが細胞内に流入できるようになり、通常は神経伝達物質の放出につながる。カルシウム感受性色素は、バースト中にカルシウムの内部濃度が上昇することを示している。異なるカルシウムチャネルの活性化は、プレボッツィンガー複合体のニューロンの活動に明確な影響を及ぼします。L型カルシウムチャネルは、一部のニューロンで活動電位の頻度を高めることが知られており、これが、組織の酸素レベルが低いときにこれらのチャネルを介したカルシウム流入が増強中に観察された理由である可能性があります。P/Q型カルシウムチャネルは、シナプス後ニューロンを興奮または活性化する神経伝達物質の放出を主に担っています。研究では、これらのチャネルがブロックされるとため息が抑制されることが示されており、これはこれらのチャネルを通るカルシウムの流れがため息に必要であることを示しています。他の研究でも、N 型カルシウム チャネルを通るカルシウムの流れが正常な呼吸に不可欠であり、カルシウム依存性カリウム チャネルの活性化に関与していることが示唆されています。カルシウム活性化非選択性陽イオン電流は、CS ペースメーカー ニューロンの固有のスパイク活動とバースト活動に重要です。代謝型グルタミン酸1/5 受容体は、I _{CAN を}活性化する細胞内カルシウムの増加に重要であると思われます。ニューロンの最初のバーストは通常​​、一過性ナトリウム電流と数種類のカルシウム電流の活性化につながります。これらの電流は細胞をさらに脱分極させてNMDA 受容体と I _{CAN を}活性化し、細胞のバースト再生を助けます。

内向き電流と外向き電流の比率は、プレボッツィンガー複合体のペースメーカーニューロンの活動を決定するのに役立ちます。ニューロン活動の調節に関与する主要な外向き電流はカリウム電流です。^[83]カリウム電流の正確な役割はまだ調査中ですが、カリウムとナトリウムのリーク電流がプレボッツィンガー複合体の律動性に非常に重要であると思われます。一過性のA型カリウム電流は、吸気プロセスに関与するニューロンでより一般的です。プレボッツィンガー複合体のスライスでA型カリウム電流を4-APでブロックすると、吸気ニューロンの同期バーストと、呼吸の調節を助ける舌下 運動プールとの通信が影響を受けました。これは、一過性のA型カリウム電流が吸気ニューロンの同期バーストと効果的な呼吸制御に必要であることを示唆しています。大コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネルや塩化ナトリウム依存性カリウムチャネルなどの他のカリウムチャネルは、ニューロンのバースト電位を終了させるようです。さらに、ATP 依存性カリウム チャネルは、ニューロンがエネルギーや酸素レベルの変化を検知して呼吸パターンを修正するのに役立ちます。これらのチャネルは ATP の減少によって活性化されるため、低酸素状態の際に必要な過分極をもたらすと考えられます。

いくつかの合成化合物がpreBötCに特異的なニューロンに作用することが示されており、そのほとんどは近傍のニューロンの受容体サブタイプに対する選択的作動薬または拮抗薬である。これらのニューロンの多くはGABA、グルタミン酸、セロトニン^[85]、アデノシン受容体を発現しているため、これらの部位に結合するようにカスタマイズされた化学物質が呼吸リズムを変えるのに最も効果的である。

アデノシンは、 A ₁およびA _2A受容体サブタイプの活性化を介して preBötC 出力を調節します。^{[86] [87]}アデノシン A ₁受容体アゴニストは、0～7 日齢のマウスの試験管内調製物において、神経伝達物質 GABA およびグリシンとは独立して preBötC リズム形成を抑制することが示されている。^[88]アデノシンA _2A受容体サブタイプに特異的な別の合成薬はCGS-21680であり、生体内で14～21 日齢のラットの仔に無呼吸を引き起こすことが示されている。このため、未熟児無呼吸症や乳幼児突然死症候群などの病態を研究するためのモデルとして使用されてきました。

呼吸リズムの複雑な調節には、複数のシグナル分子の統合と、数多くの多様な代謝型およびイオンチャネル型受容体の活性化が関与している。^[83]これらには、ノルエピネフリン、セロトニン、アセチルコリン、サブスタンスP、ATP、TRH、ソマトスタチン、ドーパミン、エンドルフィン、アデノシンが含まれ、これらはGタンパク質共役受容体を活性化して、プレボッツィンガー複合体によって媒介される多様な反応を生み出す。

吸気に関わる非ペースメーカーニューロンとペースメーカーニューロンはNEによって刺激される。^[63]これらはpre-BötC内に存在し、α1、α2、βノルアドレナリン作動性メカニズムを介して作用する。NEは活動中の非ペースメーカーでI _CAN依存性バーストを誘発し、CIペースメーカーを脱分極させてバースト頻度を増加させる。CSペースメーカーでは、NEは脱分極駆動電位の振幅とバースト中の活動電位の数のみを増加させるが^[63] 、 CIペースメーカーとは異なり、CSペースメーカーのバースト頻度には影響を及ぼさない。

セロトニン作動性ニューロンは呼吸器系にも関与している。^[63]その作用は多様であり、動物の活動レベルと種によって異なる。セロトニンは、あえぎや通常の呼吸活動に関与するペースメーカーニューロンを変化させる上で重要な役割を果たしている。^[83] 5-HT2受容体を遮断すると、ペースメーカーニューロンで発生するバーストが排除され、あえぎがなくなる。したがって、この受容体の遮断は、特にSIDSの場合、あえぎが自己蘇生に関与する重要なメカニズムであるため、問題となる。セロトニン受容体2に結合しているセロトニンが不足すると、あえぎの駆動力が欠如し、自己蘇生ができなくなる。

ペプチド作動性調節因子であるサブスタンスPも、プレBötCの神経調節に役割を果たしている。 ^[63]他の神経伝達物質と同時に放出されることが多い。サブスタンスPは、ネットワークおよび行動システムのレベルで吸気頻度を活性化する。細胞的には、サブスタンスPは非ペースメーカーニューロンの脱分極にゆっくりと関与し、活動電位の発火率の増加を引き起こす。神経ペプチドはCSペースメーカーを活性化することもでき、それほど劇的ではないがCIペースメーカーを活性化することもできる。これにより、バーストの振幅、頻度、および持続時間の増加がもたらされる。サブスタンスPがセロトニンと同時に放出されると、低酸素反応において重要な役割を果たします。^[83]これは、サブスタンスPがニューロンの脱分極とペースメーカーニューロンの活性化を通じて呼吸リズムを安定させるためである。

アセチルコリンは、ニコチン受容体とムスカリン受容体を変化させることで、呼吸器系に重要な調節作用を及ぼします。 ^[83]出生前のニコチン曝露によるムスカリン受容体の抑制とニコチン受容体の活性化は、SIDSに関連しています。これは、核内の興奮性シナプス伝達の減少と、ニコチン活性化による運動ニューロンの興奮性の増加によるものです。

呼吸には、他の多くの神経調節物質も役割を果たします。上記は、3 つの例にすぎません。

急性間欠性低酸素症（AIH）、すなわち低酸素症の反復エピソードに対する呼吸反応の調査により、レット症候群や閉塞性睡眠時無呼吸症などのさまざまな呼吸障害との関連が明らかになりました。^[63] AIHは、生体内で呼吸頻度および統合運動ニューロンバーストの振幅の持続的な増加をもたらします。^[63] 90分以上続くこれらの変化は、長期促進（LTF）と呼ばれます。 AIHは、呼吸器系の複数の部位で恒常性変化を引き起こします。間欠性低酸素症は、進行中の低酸素症の後に持続的な頻度の増加を引き起こすため、pre-BötCがLTFの場所であると考えられます。 呼吸器系は、複数の形態の長期シナプス可塑性によって制御されています。シナプス抑制の役割は、相互相関および逆行性マッピング技術を通じて、呼気ボッツィンガー複合体呼吸ネットワーク内で広範かつ重要であることが証明されています。発見された抑制性結合は、異なるクラスのニューロンを接続する能力、吸気間隔の調節におけるその重要性、および呼吸ニューロンの駆動力を制御する能力を示しています。これらの特性は、呼吸ネットワーク内のシナプス抑制によって能動的な呼気を生成できる、顔面周囲呼吸群とプレボッツィンガー複合体間の相互作用を示しています。シナプス抑制は、プレボッツィンガー複合体が他の呼吸中枢と通信して呼吸活動を生成するために重要です。

グリシン作動性およびGABA作動性の抑制性ニューロンは、全吸気ニューロンの半分を占める。これらの抑制性神経伝達物質にプレボッツィンガー複合体を曝露すると、呼吸に関連する律動特性が生じる。グリシンまたはGABAによるこの抑制をブロックすると、ニューロンは活動期から吸気期に切り替えることができなくなり、吸気活動が短くなることで実証される（生体内で見られるように）。^{[83]しかし、}抑制性シナプスが存在しない場合でも、試験管内および生体内では律動的な呼吸活動が生じた。これは主に、呼吸リズムがさまざまな側面から生じ、シナプス抑制が単一の役割しか果たさないという事実による。

プレボッツィンガー複合体内の呼吸リズムの抑制性シナプス調節に加えて、主にAMPA受容体を利用する興奮性成分もある。^[83]吸気の生成は、グルタミン酸がシナプス後受容体を活性化する結果として生じる一時的なCa2+流入を伴うシグナル伝達カスケードによるものである。吸気のシナプス駆動を活性化するグルタミン酸の役割に加えて、自律的な電圧依存特性を持つペースメーカーニューロンも呼吸リズムの生成を担っていることが分かっている。この証拠は、プレボッツィンガー複合体内のニューロンを単離すると見られ、シナプス結合したマイクロネットワークによるリズミカルなバーストが生じる。

しかし、呼吸リズムの生成には、安静呼吸やため息活動を含む幅広い行動機能を生み出すために、グルタミン酸などの他の興奮性成分が必要です。^[83]プレボッツィンガー複合体は、呼吸リズムを構成する多種多様な成分の生成を担っています。これらの正確な活動を達成するには、異なる呼吸動作の生成を可能にするために重なり合う明確なニューロン集団が必要です。安静呼吸活動は、NMDAグルタミン酸受容体を介した興奮性メカニズムを使用して生成されます。ため息は、ペースメーカーニューロンに由来する差別的生成です。プレボッツィンガー複合体は、関与するニューロンの調節、シナプス、および固有の特性の複雑な統合により、差別的なリズム活動を生成することができます。

呼吸リズムの生成に関与することに加えて、プレボッツィンガー複合体は、生化学的環境、特に酸素の変化からの感覚情報を統合する能力も有する。局所的低酸素症を検出する能力は、呼吸を司る運動出力の興奮性反応を引き起こし、プレボッツィンガー複合体内のニューロンの発火パターンの変化を引き起こす。^[83]これらの変化には、複雑なネットワークと自律的なメカニズムを含む完全に統合されたネットワークから、ナトリウム電流活性化によるペースメーカーニューロンの活動に依存するシステムへの移行が含まれる。低酸素症は、ナトリウム電流への依存の増大と、呼吸リズムの生成と内因性酸素感作との間のネットワークの重複により、あえぎを引き起こす。

イオンチャネル、受容体、セカンドメッセンジャーに作用する神経調節プロセスの障害は、レット症候群や乳幼児突然死症候群など、多くの病態生理学的状態と関連している。

規則的な呼吸は、姿勢、活動レベル、発話に継続的に適応し、人が落ち着いているか、興奮しているか、怖がっているかを明らかにすることができます。呼吸行動に関与するメカニズムの可塑性は、preBötC によって部分的に調整されます。中断は、生体内での呼吸の不可逆的な喪失または重大な中断を引き起こします。頻度と振幅は、制御する生物の行動および代謝の要求に応じて変化します。したがって、呼吸は生物の内部状態に非常に敏感です。

• レット症候群
• 睡眠時無呼吸

• 呼吸の制御
• 腹側呼吸群