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| エイリアス | PTEN、10q23del、BZS、CWS1、DEC、GLM2、MHAM、MMAC1、PTEN1、TEP1、ホスファターゼおよびテンシンホモログ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ、PTENbeta | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601728; MGI : 109583;ホモロジーン: 265;ジーンカード：PTEN; OMA :PTEN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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.png/500px-PTEN_protein_(space-filling_model).png)
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）はヒトのホスファターゼであり、PTEN 遺伝子によってコードされています。[6]この遺伝子の変異は多くの癌、特に神経膠芽腫、肺癌、乳癌、前立腺癌 の発症のステップです。PTEN（オルソログ）[7]に対応する遺伝子は、完全なゲノムデータが利用可能なほとんどの哺乳類で特定されています。
PTENはホスファターゼタンパク質産物の作用を通じて腫瘍抑制遺伝子として作用する。このホスファターゼは細胞周期の調節に関与し、細胞の急速な増殖と分裂を防ぐ。[8]多くの抗癌剤の標的となっている。
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸3-ホスファターゼである。テンシン様ドメインと、二重特異性タンパク質チロシンホスファターゼに類似した触媒ドメインを含む。ほとんどのタンパク質チロシンホスファターゼとは異なり、このタンパク質はホスホイノシチド基質を優先的に脱リン酸化します。細胞内のホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸の細胞内レベルを負に制御し、 Akt/PKBシグナル伝達経路を負に制御することで腫瘍抑制因子として機能する。[9]
関数
PTEN タンパク質はホスファターゼとして働き、ホスファチジルイノシトール (3,4,5)-三リン酸(PtdIns (3,4,5) P 3または PIP 3 ) を脱リン酸化します。PTEN は特にPIP 3のイノシトール環の 3` リン酸の脱リン酸化を触媒し、二リン酸生成物 PIP 2 ( PtdIns(4,5)P2 ) を生成します。この脱リン酸化は、細胞の成長、生存、移動などの細胞挙動の調節に重要な役割を果たすAktシグナル伝達経路の阻害につながるため重要です。
PTENは弱いタンパク質ホスファターゼ活性も有するが、この活性も腫瘍抑制因子としての役割に重要である 。PTENのタンパク質ホスファターゼ活性は細胞周期の調節に関与し、細胞の急速な増殖と分裂を防ぐ可能性がある。[8] PTENのタンパク質基質はIRS1 [10]やDishevelled [11]など多数報告されている。
PTENはDNA損傷応答とDNA損傷の修復、特に二本鎖切断修復とヌクレオチド除去修復において重要な役割を果たしていると思われる。 [12]
構造
PTENのコアの構造（X線結晶構造解析によって解明、右上の図を参照[ 5] ）は、主にホスファターゼドメインとC2ドメインで構成されていることを示しています。ホスファターゼドメインにはタンパク質の酵素機能を実行する活性部位が含まれ、C2ドメインはリン脂質膜に結合します。したがって、PTENはホスファターゼドメインとC2ドメインの両方を介して膜に結合し、活性部位を膜結合PIP 3に導き、これを脱リン酸化します。
PTENの2つのドメイン、タンパク質チロシンホスファターゼドメインとC2ドメインは、単一のユニットとして一緒に継承され、PTENだけでなく、テンシンタンパク質やオーキシリンなど、真菌、植物、動物のさまざまな他のタンパク質でもスーパードメインを構成します。[13]
PTENの活性部位は、TIループ、Pループ、WPDループの3つのループで構成されており、すべてPTPB1命名法に従って命名されています。[5]これらは一緒になって異常に深く広いポケットを形成し、PTENがかさばるホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスリン酸基質を収容できるようにします。PTENの脱リン酸化反応メカニズムは、リン酸化酵素中間体を介して進行し、活性部位システイン、C124にリン酸ジエステル結合が形成されると考えられています。
PTENの結晶構造には、ホスファターゼドメインのN末端（残基6から15）にある短い10アミノ酸の非構造化領域は存在せず、PIP2結合ドメイン（PBD）またはPIP2結合モチーフ（PBM）[14] [15] [16]として様々な形で知られています。この領域は、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸、またはおそらく任意のアニオン性脂質 に結合することにより、PTENの細胞膜に対する親和性を高めます。
また、結晶構造には、本質的に無秩序なC末端領域（CTR）（残基353〜403にまたがる）は存在しません。CTRは、脂質膜に結合する能力を含むPTENのさまざまな側面に影響を与えるさまざまな位置で恒常的にリン酸化されており、タンパク質または脂質ホスファターゼとしても機能します。[17] [18]
さらに、PTENは、PTEN-L [19]（PTEN-Long、またはPTEN-α [20]としても知られる）としても発現され、ロイシンイニシエーター代替開始部位変異体であり、PTENのN末端にさらに173個のアミノ酸を追加します。この173アミノ酸延長の正確な役割はまだわかっていませんが、PTENが細胞から分泌されるのか、ミトコンドリアと相互作用するのかのいずれかです。N末端延長は大部分が無秩序であると予測されていますが、[21]延長の最後の20アミノ酸（PTENの開始メチオニンに最も近い）に何らかの構造があるという証拠があります。[18]
臨床的意義
癌
PTENは、ヒトの癌において最も一般的に失われる腫瘍抑制因子の1つです。実際、前立腺癌の男性の最大70％は、診断時にPTEN遺伝子のコピーを失っていると推定されています。 [22]多くの研究により、mpMRIなどの診断スキャンでより顕著に現れる腫瘍ではPTENの喪失頻度が上昇することがわかっており、これらの腫瘍の増殖と細胞密度の増加を反映している可能性があります。[23]
腫瘍の発達中に、PTEN の変異や欠失が起こり、酵素活性が不活性化されて細胞増殖が増加し、細胞死が減少します。 PTEN の遺伝子不活性化は、神経膠芽腫、子宮内膜がん、前立腺がんで頻繁に発生し、肺がんや乳がんなど他の多くの腫瘍タイプでは発現の低下が見られます。 さらに、PTEN変異は、がんに対するさまざまな遺伝的素因も引き起こします。
非癌性腫瘍
研究者らは、カウデン症候群の患者のPTEN遺伝子に70以上の変異を特定した。[要出典]これらの変異は、少数の塩基対の変化である場合もあれば、多数の塩基対の欠失である場合もある。[要出典]これらの変異のほとんどは、PTEN遺伝子が適切に機能しない、またはまったく機能しないタンパク質を生成する原因となる。欠陥のあるタンパク質は細胞分裂を停止したり、異常な細胞に死滅の信号を送ることができないため、特に乳房、甲状腺、子宮で腫瘍の増殖につながる可能性がある。[24]
PTEN遺伝子の変異は、カウデン症候群と同様に、過誤腫と呼ばれる非癌性腫瘍の発生を特徴とする他のいくつかの疾患を引き起こします。これらの疾患には、バンナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群やプロテウス様症候群が含まれます。PTEN変異によって引き起こされる疾患は、まとめてPTEN過誤腫腫瘍症候群、またはPHTSと呼ばれます。これらの症候群の原因となる変異により、結果として生じるタンパク質が機能しなくなるか、欠落します。欠陥のあるタンパク質により、細胞は制御不能な方法で分裂し、損傷した細胞が死ぬのを防ぎ、腫瘍の成長につながる可能性があります。[24]
脳機能と自閉症
PTEN遺伝子の欠陥は自閉症スペクトラム障害の潜在的な原因であると言われている。[25]
PTENタンパク質に欠陥があると、 Tp53と呼ばれる2番目の遺伝子のタンパク質と相互作用して、ニューロンのエネルギー生産を抑制します。この重度のストレスにより、有害なミトコンドリアDNAの変化が急増し、社会行動と認知に重要な脳領域である小脳と海馬でエネルギー生産が異常なレベルになります。PTENタンパク質が不十分な場合、p53との相互作用により、自閉症を含む学習障害の患者にも見られる他のタンパク質の欠乏や欠陥が引き起こされます。[25] 自閉症とPTEN変異を持つ人は、頭が異常に大きい大頭症になることがあります。[26]
PTENに欠陥のある患者は、異形成神経節細胞腫またはレルミット・デュクロ病と呼ばれる小脳腫瘤病変を発症する可能性があります。[24]
細胞再生
PTENの細胞増殖阻害との強い関連は、成熟した動物では通常再生しない中枢神経などの組織の治療標的として研究されている。PTEN欠失変異体は最近[27]マウスの神経再生を可能にすることが示された。[28] [29]
薬物ターゲットとして
PTEN阻害剤
ビスペルオキソバナジウム化合物は中枢神経系損傷後の神経保護作用を有する可能性がある。[30] PTENはサルコポテリウムによって阻害される。[31]
PTENはoncomiR、MIRN21の標的の一つである。[32]
細胞株
PTEN 変異が知られている細胞株には以下のものがあります。
インタラクション
PTEN は以下と相互作用することが示されています:
参照
参考文献
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この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の PTEN 過誤腫腫瘍症候群 (PHTS) に関するエントリー
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における PTEN+Protein
- 「PTEN 遺伝子 - ホスファターゼおよびテンシン相同遺伝子」。GeneCards。ワイツマン科学研究所。2007 年 10 月 8 日にオリジナルからアーカイブ。2009年 3 月 12 日に取得。
- 「PTEN に関するすべての公開された AD 関連研究の遺伝子概要」。Alzforum : AlzGene。アルツハイマー研究フォーラム。2009 年 2 月 10 日にオリジナルからアーカイブ。2009年 3 月 12 日に取得。
- 研究により、遺伝子欠陥が自閉症のような行動に関与していることが明らかに
- ダンスで博士号を取得 2017 : 腫瘍抑制の物語 Deepti Mathur。ダンスで説明する PTEN と癌。代謝経路はグルタミンを使用して DNA の構成要素を作成します。この経路は PTEN によって部分的に制御されます。PTEN が失われると、経路が過剰になり、癌につながります。PTEN 経路を遮断する薬剤は、癌細胞を優先的に破壊します。
- PDBe-KBは、ヒトホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスリン酸3-ホスファターゼおよび二重特異性タンパク質ホスファターゼPTENのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。