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| 臨床データ | |
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| 商号 | カンプトサール、カンプト、オニヴィデ、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a608043 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし |
| 代謝 | 肝臓の グルクロン酸抱合 |
| 消失半減期 | 6～12時間 |
| 排泄 | 胆管と腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.219.260 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ６ |
| モル質量 | 586.689 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
イリノテカンは、カンプトサールなどのブランド名で販売されており、大腸がんや小細胞肺がんの治療に使用される抗がん剤です。[8]大腸がんの場合、単独で、またはフルオロウラシルと併用して使用されます。[8]小細胞肺がんの場合、シスプラチンと併用されます。[8]静脈内投与されます。[8]
一般的な副作用には、下痢、嘔吐、骨髄抑制、脱毛、息切れ、発熱などがあります。[8]その他の重篤な副作用には、血栓、大腸炎、アレルギー反応などがあります。[8] UGT1A1*28遺伝子変異のコピーを2つ持つ人は、副作用のリスクが高くなります。[8]妊娠中に使用すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。[8]イリノテカンはトポイソメラーゼ阻害剤です[9] —トポイソメラーゼI酵素を阻害し、DNA損傷と細胞死を引き起こします。[8]
イリノテカンは1996年に米国で医療用として承認されました。[8]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10]イリノテカンは、中国の観賞用樹木であるカンプトテカ・アキュミナタに含まれる天然化合物カンプトテシンから作られています。[8] [11]
医療用途
主な用途は結腸癌であり、特に他の化学療法剤との併用である。[5]これには、 5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカンの点滴からなるFOLFIRI療法が含まれる。また、カペシタビンとイリノテカンからなるXELIRI療法も含まれる。[12] [13]
初期治療が失敗した膵臓癌に対しては、フルオロウラシルと葉酸と併用されることもある。 [6]
2024年2月、米国食品医薬品局（FDA）は、転移性膵臓腺癌の第一選択治療として、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリンとの併用でイリノテカンリポソームを承認した。 [14] [6]
副作用
イリノテカンの最も重大な副作用としては、下痢、吐き気、嘔吐、好中球減少症、発熱、血液や肺の感染症（敗血症、肺炎）、ショック、脱水、腎不全、血小板減少症（血小板レベルの低下）などがあります。[7] [15]
下痢
初期下痢はイリノテカンの投与中または投与直後に起こり、通常は一過性で重症になることはまれです。後期下痢はイリノテカン投与後24時間以上経過してから起こり、生命を脅かす可能性があり、入院または集中治療室への入院を必要とする重度の脱水症につながることもあります。この副作用は、最初の軟便時にロペラミドやアトロピンなどの下痢止めを積極的に使用することで管理されます。 [16] [17]
免疫抑制
イリノテカンは免疫系に悪影響を及ぼします。これは血液中の白血球数、特に好中球数の減少に反映されます。[16] [17]
作用機序
カンプトテシンは、植物由来の抗癌化合物の4つの主要な構造分類の1つであり、ピロール（3、4β）キノリン部分、S配置ラクトン型、およびカルボキシレート型を含む五環式環構造からなる細胞毒性アルカロイドです。[18]カンプトテシンはトポイソメラーゼIの阻害剤です。その類似体であるイリノテカンは、SN-38への加水分解によって活性化され、その後、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素1A1（UGT1A1 ）によるグルクロン酸抱合によって不活性化されます。活性代謝物SN-38によるトポイソメラーゼIの阻害は、最終的にDNA複製と転写の両方の阻害につながります。[15]
イリノテカンの分子作用は、DNA配列中にグアニン+1を持つトポイソメラーゼ-1-DNA切断複合体のサブセットを捕捉することによって起こります。 [19] 1つのイリノテカン分子は、トポイソメラーゼ誘導切断部位の両側の塩基対に対して積み重なり、トポイソメラーゼ1酵素を毒化（不活性化）します。[19]
インタラクティブな経路
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229" で編集できます。
薬物動態
管理
イリノテカンは、125 mg/m 2を6週間ごとに4回、または350 mg/m 2を3週間ごとに30分または90分の静脈内注入で投与することができます。[20]
分布
イリノテカンは、分布容積が大きい（400 L/m 2）親水性化合物である。[20] [21]生理学的pHでは、イリノテカンとその活性代謝物であるエチル-10-ヒドロキシカンプトテシン（SN-38）は、2つのpH依存性平衡アイソフォームで存在する。抗腫瘍活性ラクトン環は加水分解されてカルボキシレートアイソフォームになる。[21]
血漿中では、イリノテカンとSN-38の大部分はアルブミンに結合しており、アルブミンはそれらのラクトン形態を安定化させる。血液中では、イリノテカンとSN-38は血小板と赤血球に結合している。[21]
イリノテカンは線形薬物動態を示す。集団薬物動態モデルではイリノテカンについては3コンパートメントモデル、SN-38については2コンパートメントモデルが想定されている。[21]
SN-38の分布半減期は短く（約8分）、注入後2時間以内に血漿中濃度のピークに達します。また、SN-38は腸肝循環と赤血球からの放出により、血漿中濃度の2番目のピークを示します。[21]
代謝
カルボキシルエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼによる活性化
プロドラッグであるイリノテカンの約2～5%は、肝臓では2つのカルボキシルエステラーゼ変換酵素（CES1とCES2）によって、血漿ではブチリルコリンエステラーゼ（hBChE）によって活性代謝物SN-38に加水分解される。[21] [22] CES2はCES1よりもイリノテカンに対する親和性が12.5倍高い。一方、ブチリルコリンエステラーゼはCESよりもイリノテカンに対する活性が6倍高い。[21]変換後、SN-38は有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1トランスポーターによって肝臓に能動的に輸送される。[21] [22]
ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素による不活性化
SN-38は、肝臓（UGT1A1、UGT1A9）および肝外（UGT1A1、UGT1A7、UGT1A10）のいくつかのウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）によってグルクロン酸抱合体SN-38G（β-グルクロン酸抱合体）に不活性化され、胆汁中に排泄される。[21] [22]いくつかのUGT多型はイリノテカンの薬物動態に影響を及ぼし、例えば、UGT1活性の低下は重篤な毒性につながる可能性がある。また、UGT1A1はビリルビンと抱合体し、ビリルビンのグルクロン酸抱合は毒性増加のもう一つの危険因子である[21]
β-グルクロニダーゼによる脱抱合
腸内細菌はβ-グルクロニダーゼを産生し、SN-38GをSN-38に脱抱合し、SN-38の腸肝再循環を引き起こす。[21] [22]
シトクロムP450酵素による代謝
イリノテカンは、肝臓内のシトクロムP450酵素、CYP3A4、CYP3A5によって不活性代謝物APC（7-エチル-10-[4-N-(5-アミノペンタン酸)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン）およびNPC（7-エチル-10-[4-アミノ-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン）に代謝される。NPCは肝臓でCES1およびCES2によってさらにSN-38に変換される。[21] [22]喫煙、一部のハーブおよび薬剤によるCYP3A酵素の誘導または阻害は、イリノテカンとの相互作用を引き起こす可能性がある。[21]
胆汁への輸送
イリノテカンは、ATP結合カセット（ABC）トランスポータータンパク質ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCG2によって胆汁に輸送されます。[21] [22]
排除
イリノテカンのクリアランスは主に胆汁（66%）で、12～21 L/h/m2と推定されています。 [ 21] SN-38Gを除くすべての代謝物は主に糞便中に排泄されます。[21] [22]イリノテカンの消失半減期は5～18時間と報告されています。SN-38の半減期は6～32時間と報告されています。[21]
イリノテカンの薬物動態パラメータには個人差が大きく（30％）、年齢、性別、投与量、投与時期、肝機能、酵素活性、ヘマトクリット値などのいくつかの要因によって変化する可能性がある。[21] [22]
薬理ゲノム学
イリノテカンは酵素によって活性代謝物 SN-38 に変換され、その後グルクロン酸抱合によって UGT1A1 酵素によって不活性化されます。
*変異患者28名
TA 7と呼ばれるUGT1A1の変異体（「*28変異体」とも呼ばれる）を持つ人は、肝臓でUGT1A1酵素の発現が少なく、ギルバート症候群を患うことが多い。化学療法中、彼らの体は他の人ほど速くイリノテカンを排出できないため、予想よりも多くの用量を投与されることになる。研究では、これは重度の好中球減少症や下痢の発生率が高いことと対応している。[23]
2004年には、*28変異体と毒性の関連性と、化学療法の投与前に遺伝子検査でその毒性を予測する能力を前向きに検証した臨床研究が実施されました。 [23]
2005年、FDAはイリノテカンの添付文書を変更し、薬理遺伝学の推奨事項を追加しました。その結果、イリノテカンの投与を受ける患者で、 UGT1A1遺伝子のホモ接合性（2つの遺伝子コピーの両方）多型、具体的には*28変異体を持つ患者は、薬剤の投与量を減らすことを検討すべきとなりました。[5]イリノテカンは、投与を受ける患者の遺伝子型に応じて投与される、最初に広く使用された化学療法剤の1つです。[24]
歴史
2024年2月、FDAは転移性膵臓腺癌の第一選択治療薬として、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリンとの併用でイリノテカンリポソームを承認した。[14]有効性は、転移性膵臓腺癌で転移時に化学療法を受けていない770人の参加者を対象としたランダム化多施設共同非盲検実薬対照試験であるNAPOLI 3（NCT04083235）で評価された。[14]ランダム化は、地域、肝転移、ECOGパフォーマンスステータスによって層別化された。[14]参加者は、以下のいずれかの治療を受けるよう無作為に（1：1）割り付けられました：NALIRIFOX：イリノテカンリポソーム50 mg/m2を90分かけて静脈内注入し、続いてオキサリプラチン60 mg/m2を120分かけて静脈内注入し、続いてロイコボリン400 mg/m2を30分かけて静脈内注入し、続いてフルオロウラシル2400 mg/m2を46時間かけて静脈内注入し、2週間ごと。Gem+NabP：ナブパクリタキセル125 mg/m2を35分かけて静脈内注入し、続いてゲムシタビン1000 mg/m2を28日サイクルの1、8、15日目に30分かけて静脈内注入。[14]この申請は希少疾病用医薬品に指定されました。[14]
社会と文化
法的地位
イリノテカンは1996年に米国食品医薬品局（FDA）から迅速承認を受け、 [25] 1998年に完全承認された。[26] [27] [28]
イリノテカンのリポソームカプセル化バージョンは、オニバイドというブランド名で販売されており、転移性膵臓癌の治療薬として2015年10月にFDAによって承認されました。[29] [30]欧州連合では2016年10月に医療用として承認されました。[7]
名前
開発中は CPT-11 として知られていました。[医学的引用が必要]
参考文献
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2016年」。医薬品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2023年4月10日閲覧。
- ^ 「製品モノグラフブランドセーフティアップデート」カナダ保健省。2016年7月7日。 2024年4月3日閲覧。
- ^ 「がん治療法」カナダ保健省。2018年5月8日。 2024年4月13日閲覧。
- ^ 「Onivyde pegylated liposomal 4.3 mg/ml concentration for solution for infusion – Summary of Product Characteristics (SmPC)」(emc) 2020年2月18日。 2020年5月25日閲覧。
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- ^ abc 「オニバイド-イリノテカン塩酸塩注射液、粉末、溶液用」。DailyMed。2017年10月20日。 2020年5月25日閲覧。
- ^ abc 「Onivyde pegylated liposomal EPAR」。欧州医薬品庁(EMA) 2016年10月25日。 2020年5月25日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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- ^ ニュースリリース（2015年10月22日）。「FDAが進行性膵臓がんの新しい治療法を承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2015年10月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。
さらに読む
- Dean L (2015)。 「イリノテカン療法と UGT1A1 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、他 (編)。医学遺伝学概要。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28520360。本棚 ID: NBK294473。
外部リンク
- PharmGKB のイリノテカン経路
