メルケル細胞癌

MCCは当初、組織学的および生理学的にMCCとメルケル細胞が類似していることからメルケル細胞にちなんで名付けられましたが、MCCの細胞前駆細胞については激しい議論が続いています。メルケル細胞は表皮の圧力受容体として機能する高度に特殊化された細胞です。メルケル細胞自体の起源については議論があり、神経堤細胞または表皮前駆細胞に由来すると提案されています。^{[ 14 ]} MCCは組織学的外観がメルケル細胞に似ており（下記：診断を参照）、表皮マーカーであるサイトケラチン20や神経内分泌マーカーであるシナプトフィジンおよびクロモグラニンAなど、メルケル細胞と多くの免疫組織化学的マーカーを共有しています。さらに、メルケル細胞に特異的なイオンチャネルPiezo2と転写因子Atoh1もMCCで発現しています。^{[ 3 ]}しかし、メルケル細胞は分裂後細胞であり、癌化する可能性は低いです。^{[ 14 ]}さらに、メルケル細胞ポリオーマウイルス感染を支持することも示されておらず、このウイルスはMCCの約80%で発癌を促進すると考えられている。^{[ 15 ]}

その代わりに、MCCはメルケル細胞前駆細胞から発生し、その時点でメルケル細胞と同様の特徴を獲得するという説が提唱されている。そのような前駆細胞の1つがヒト線維芽細胞である。線維芽細胞前駆細胞の証拠としては、MCCの主要な発生部位と考えられている真皮におけるその位置が挙げられる。さらに、 in vitro実験では、線維芽細胞はメルケル細胞ポリオーマウイルス（MCV）感染を支持するだけでなく、ウイルス蛋白質の発現によってMCC表現型に誘導されることが示されている。^{[ 15 ] [ 16 ]}

しかし、MCCは扁平上皮癌などの上皮性腫瘍を含む混合腫瘍に頻繁に存在することから、上皮前駆細胞に由来する可能性が高いと主張する人もいる。上皮細胞は通常真皮には見られないが、毛包には発癌性を示すことが証明されている上皮細胞が含まれており、そのためMCC前駆細胞の可能性のある部位として提案されている。^{[ 3 ] [ 17 ]}

最後に、MCC に B 細胞表面マーカーが存在すること、および MCC と B 細胞リンパ腫癌との間に高い相関があることから、MCC は B 細胞と共通の前駆細胞を持つ可能性があるという示唆もなされている。^{[ 3 ] [ 18 ]}しかし、MCV+ MCC と MCV- MCC の間には生理機能と予後の違いがあるため (下記参照)、これら 2 つの MCC サブタイプは異なる前駆細胞に由来する可能性があると示唆する意見もある。^{[ 19 ]}

MCCの病態生理には、MCV、紫外線（UV）曝露、免疫機能の低下など、いくつかの要因が関与している。^{[ 20 ]}

MCVは、MCCの大部分の発症に関与していると考えられている小型の二本鎖DNAウイルスです。^{[ 21 ]} MCC腫瘍の約80%はMCVに感染しており、ウイルスは単クローンパターンで宿主ゲノムに組み込まれています。^{[ 21 ]}しかし、MCV感染者の大多数はMCCを発症しません。MCVは遍在するウイルスであり、感染は一般的に小児期に起こりますが、生涯を通じて無症状のままです。^{[ 16 ]}

MCCは、1980年代にHIV患者でより高い頻度で発生することが観察された際に、MCVと関連があると初めて考えられました。^{[ 22 ]}それ以来、研究により、MCVゲノムがMCC腫瘍細胞のゲノムに組み込まれることが実証されています。MCVの病原性を理解する上で中心となるのは、感染細胞で発現する2つのウイルス性タンパク質、すなわち大型腫瘍抗原（LT）と小型腫瘍抗原（sT）です。^{[ 23 ]}通常、MCVに感染した患者はLTタンパク質に対する抗体レベルが低いですが、これはおそらくC末端の核局在ドメインが細胞内への拡散を制限しているためです。しかし、ウイルスゲノムが宿主ゲノムに組み込まれると、このドメインに近いLTタンパク質が切断される可能性があります。これは2つの発がん目的を果たします。1つ目は、感染細胞の溶解につながるウイルス複製を阻止することです。2つ目は、LTタンパク質を細胞質に再分布させ、そこで細胞質シグナルと相互作用することです。^{[ 24 ]} LTタンパク質のN末端LXCXEモチーフは、既知の癌遺伝子Rbと相互作用することが示されており、他の癌を引き起こすウイルスでも保存されている。^{[ 24 ]}研究によると、LTはc-MycやサイクリンEなどの細胞増殖シグナルを維持し、 p53腫瘍抑制因子にDNA損傷を引き起こす可能性もある。^{[ 15 ] [ 16 ]}

一方、sTは翻訳開始因子4EBP1の過剰リン酸化と細胞増殖シグナルの分解に関与するユビキチンリガーゼ複合体の阻害を介して細胞増殖を誘導することが示されている。sTにはLT安定化ドメイン（LSD）と呼ばれる領域も含まれており、LTタンパク質の癌原性機能を増強する。LTとは異なり、sTのみを発現するMCCサンプルが確認されており、線維芽細胞におけるsTの発現はMCC表現型の発達を引き起こすことが示されている。^{[ 15 ] [ 16 ]}

MCC 腫瘍の約 20% は MCV 陰性です。^{[ 7 ]} MCV 誘発 MCC とは対照的に、これらの腫瘍は、UV 損傷に特徴的な変異シグネチャを持つ、はるかに高い変異負荷を持つ傾向があります。^{[ 15 ]} MCV 陰性 MCC で頻繁に変異する遺伝子には、p53 や Rb などがあります。^{[ 23 ]} MCC と UV 曝露の関連性は、UV 曝露量の多い地域の色白の人々や、UV 光線療法を受けている人々の間で MCC の発生率が高いことを示すさまざまな疫学研究によって実証されています。^{[ 6 ]}日焼けした地域における MCC の典型的な分布と、他の皮膚がんとの同時発生も、UV 曝露が MCC の発症に寄与する要因であることを示しています。これが直接的な変異の影響、免疫抑制、またはその 2 つの組み合わせによるものかどうかは不明です。^{[ 6 ] [ 10 ]}

MCCの発生率は、悪性腫瘍、HIV感染、臓器移植患者など、免疫機能に欠陥のある状態で増加します。 ^{[ 6 ]}逆に、免疫応答が活発な患者は予後が改善することが示されています。^{[ 25 ]}これは、MVCの感染または再活性化から身体が身を守ることができないためと考えられています。^{[ 26 ]} MCCの病因における免疫機能の重要性を示すデータは、以下で説明する免疫療法の開発に活用されています。

外科的切除は、可能であれば他の治療よりも先に行われるのが一般的です。手術の種類は、患者によって単純な広範囲切除の場合もあれば、モース手術のようなより専門的な技術の場合もあります。病期診断プロセスの一部であるセンチネルリンパ節生検は、しばしば同時に行われます。^{[ 29 ]}

放射線療法は、メルケル細胞癌（MCC）の主要な治療法です。オーストラリアで行われたこれまでの最大規模の研究では、放射線療法単独で、初回または術前手術後に放射線療法を行う場合と同等の結果が得られることが示されました。^{[ 33 ] [ 34 ]}手術の役割は、ほとんどが歴史的なものであり、生検に限られています。2つの治療戦略を直接比較した試験はなく、そのような試験がないため、外科医はMCCを根絶するために放射線療法に紹介する前に、切除生検を行うことが最も一般的です。MCCは非常に放射線感受性が高いです。^{[ 35 ]}放射線腫瘍学コミュニティで発表された研究の結論は、MCCは理想的には放射線療法単独で管理されるべきであるということです。^{[ 34 ]}

重大な副作用があるため、従来の化学療法は進行期で高度に転移した MCC の症例に限定して行われてきました。一部の化学療法レジメンは一時的な効果を示すことが示されていますが、再発率や生存期間に対する有意な長期効果は研究で発見されていません。^{[ 15 ]} 2015 年現在、MCC 治療のための FDA 承認の標準化学療法レジメンはありません。^{[ 25 ]}最新の米国ガイドラインでは、転帰の改善を示唆する証拠が不足していることを理由に、補助化学療法は推奨されていません。代わりに、症例ごとに化学療法の必要性を検討することが推奨されています。^{[ 36 ]}

免疫療法、すなわちPD1-PDL1チェックポイントシグナル伝達経路の阻害剤は、進行期MCCまたは化学療法抵抗性MCCに効果があるとされている新しい抗がん剤である。^{[ 37 ]} PD -1経路は、T細胞の活性化と過剰活性化のバランスを調節し、 T細胞の疲弊または自己免疫につながる。^{[ 38 ]}しかし、PD-1リガンド（ PDL1 ）の過剰発現は、免疫攻撃を回避する方法として腫瘍で観察されている。^{[ 39 ]}したがって、PD-1阻害は体の免疫応答を強化し、がん細胞を破壊の標的とすることができる。^{[ 40 ]}しかし、副作用のため、National Comprehensive Cancer Networkのガイドラインでは、早期MCCではなく、播種性MCCの患者にPD-1阻害剤を推奨している。 ^{[ 9 ]}

MCC治療において承認済みまたは臨床試験中のPD1/PDL1経路阻害剤には、以下のものがある。

• 2017年3月、米国食品医薬品局は、PD-L1阻害剤であるアベルマブに対し、転移性MCCの成人および12歳以上の小児の治療薬として迅速承認を与えた。^{[ 41 ]}
• 2018年12月、米国食品医薬品局は、再発性局所進行性または転移性メルケル細胞癌の全年齢（成人および小児）に対してペムブロリズマブ（KEYTRUDA、Merck & Co. Inc.）の迅速承認を付与した^{[ 42 ]。}
• ニボルマブ（商品名オプジーボ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）は第III/IV相臨床試験中です^{[ 23 ] [ 43 ]。}
• イピリムマブ（商品名：ヤーボイ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）は、転移性MCCの成人患者を対象とした第II相臨床試験中です。^{[ 44 ] [ 43 ]}

これまでの研究では、PD-1経路阻害剤で治療されたMCCの臨床反応率は50～65%であることが示されています。今後の免疫療法研究分野の提案としては、治療用ワクチンやHLA受容体のエピジェネティック修飾などが挙げられています。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 37 ]}