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| エイリアス | NRG1、ARIA、GGF、GGF2、HGL、HRG、HRG1、HRGA、MST131、MSTP131、NDF、NRG1-IT2、SMDF、ニューレグリン 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 142445;ホモロジーン: 8509;ジーンカード：NRG1; OMA :NRG1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ニューレグリン1（NRG1 ）は、ヒトではNRG1遺伝子によってコードされる上皮成長因子ファミリーの遺伝子である。[3] [4] NRG1は、 EGFRファミリーの受容体に作用するニューレグリンファミリーの4つのタンパク質の1つである。ニューレグリン1は、選択的スプライシングによって多数のアイソフォームで生成され、さまざまな機能を果たすことができる。神経系と心臓の正常な発達に不可欠である。[5] [6]
構造
ニューレグリン 1 (NRG1) は、もともとNEU/ERBB2受容体チロシンキナーゼと相互作用してチロシン残基のリン酸化を増加させる44 kD の糖タンパク質として同定されました。NRG1 遺伝子からは選択的スプライシングによって非常に多様なアイソフォームが生成されることが知られています。これらのアイソフォームには、ヘレグリン(HRG)、グリア成長因子 (GGF)、感覚運動ニューロン由来因子 (SMDF) が含まれます。これらは組織特異的であり、構造が大きく異なります。HRG アイソフォームはすべて、免疫グロブリン(Ig) および上皮成長因子様 (EGF 様) ドメインを含みます。GGF および GGF2 アイソフォームには、クリングル様配列に加えて Ig および EGF 様ドメインが含まれ、SMDF アイソフォームは他のアイソフォームと EGF 様ドメインのみを共有しています。すべてのNRG1アイソフォームの受容体は、チロシンキナーゼ膜貫通受容体のERBBファミリーです。NRG1アイソフォームはERBB受容体との相互作用を通じて、上皮細胞、神経細胞、グリア細胞、その他の細胞の成長と分化を誘導します。[7]
関数
シナプス可塑性
ニューレグリン1はシナプス可塑性に関与していると考えられています。皮質投射ニューロン内でニューレグリン1が失われると、抑制性結合が増加し、シナプス可塑性が低下することが示されています。[8] 同様に、ニューレグリン1の過剰発現は、興奮性-抑制性結合の破壊、シナプス可塑性の低下、および異常な樹状突起棘の成長をもたらします。ヒトL1細胞接着分子の変異は、多くの神経疾患を引き起こすことが報告されています。さらに、ショウジョウバエモデルでの最近の研究では、Rab5/ESCRT媒介エンドサイトーシス経路におけるddaCニューロンの樹状突起刈り込みの制御にNrgが関与していることも示されています。[9]したがって、中枢神経系（CNS）内の興奮性結合と抑制性結合の複雑なバランスを維持するためには、ニューレグリン1の量を注意深く制御する必要があります。この抑制システムのあらゆる破壊は、統合失調症患者に特有の症状であるシナプス可塑性の障害に寄与する可能性があります。
アイソフォーム
ニューレグリン1には少なくとも6つの主要なタイプ（異なるN末端）が知られています。[10]ヒトとげっ歯類には6つのタイプが存在し（タイプI、II、IIIのNRG1は興奮性ニューロンと抑制性ニューロン、およびアストロサイトで発現しています）、いくつかのタイプ（IとIV）はニューロン活動によって制御されます。[11]
臨床的意義
ニューレグリン1- ErbB4相互作用は、統合失調症の病理学的メカニズムにおいて役割を果たしていると考えられている。[12] [13] 2002年に、遺伝子の5'末端に高リスクのdeCODE（アイスランド）ハプロタイプが発見された。 [14]このハプロタイプのSNP8NRG243177アレルは、2006年に統合失調症患者の脳におけるタイプIV NRG1の発現増加と関連付けられた。[15] [16]さらに、NRG1-ErbB4シグナル伝達複合体は、新しい抗精神病薬治療の潜在的なターゲットとして注目されている。[17] [18]
さらに、ニューレグリン1は不安様行動を調節することが示されています。内因性ニューレグリン1は、基底外側部扁桃体内のGABA作動性ニューロンに発現する受容体ErbB4に結合する可能性があります。不安なマウスの基底外側部扁桃体に外因性ニューレグリン1を投与すると、GABA作動性神経伝達の増強に起因する抗不安効果が得られました。[19] したがって、多くの統合失調症患者の感情不安定の一因となる可能性がある不安を軽減することを目的とした治療は、NRG1とERBB4の変異の影響を標的とすることで、不安障害と統合失調症の両方に苦しむ人々に肯定的な結果をもたらす可能性があります。
ニューレグリンは中枢神経系（CNS）軸索の髄鞘形成に関与していることが示されています。 [20] CNS には少なくとも 2 つの髄鞘形成モードがあります。1 つはニューロン活動に依存しないものであり、もう 1 つはオリゴデンドロサイト上のグルタミン酸によるNMDA受容体の活性化によって促進されるものです。ニューレグリンは、オリゴデンドロサイトをニューロン活動に依存しない髄鞘形成モードから NMDA 受容体へのグルタミン酸の結合に依存するモードに「切り替える」ことに関与しています。CNS ニューロンの軸索にあるニューレグリン 1 は受容体 ErbB4 と相互作用してその軸索の髄鞘形成を促進し、このシグナル伝達が中断されると髄鞘形成が低下すると考えられています。[21]ニューレグリン1は髄鞘形成を促進し、統合失調症患者 では減少しており、統合失調症患者は白質欠損を経験するという知見と合わせて、ニューレグリン1内の変異は、特に前頭側頭葉の連結部における白質の完全性の低下に関連する認知障害の根底にある可能性がある。
このタンパク質には、脳卒中による損傷から脳を保護する能力もあると考えられています。[22]ニューレグリン1の遺伝子変異を持つ人は、より創造的である傾向があります。[23]
NRG1が腫瘍抑制遺伝子であるという証拠がある。[24]
NRG1がシュワン細胞の成熟、生存、運動に重要な役割を果たしているという強力な証拠もあり、[25]神経線維腫症2型（ NF2 ）に関する研究では重要です。[要出典]
心臓
ニューレグリン-1（NRG-1）は、内皮細胞から放出される心臓活性成長因子であり、心臓の発達、構造維持、および心臓の機能的完全性に必要です。NRG-1とその受容体ファミリーErbBは、心筋細胞の生存を促進し、筋節構造を改善し、Ca2+恒常性のバランスをとり、ポンプ機能を強化することで、慢性心不全（CHF）の治療に有益な役割を果たすことができます。NRG-1 / ErbBの下流エフェクターには、心臓特異的ミオシン軽鎖キナーゼ（cMLCK）、タンパク質ホスファターゼタイプ1（PP1）、筋小胞体Ca2+-ATPase 2（SERCA2）、および焦点接着キナーゼ（FAK）が含まれます。ニューレグリン-1の有益な効果により、組み換えヒトニューレグリン-1（rhNRG-1）はCHFの治療薬になる可能性があります。[26]
心臓構造の維持
成体ラット心室筋細胞に対するNRG-1処理は、ErbB2、FAK、p130(CAS)間の多タンパク質複合体の形成を刺激し、単離された心筋細胞間の細胞間接触の修復を調節して同期拍動を可能にする。[27]さらに、FAKはサルコメア組織、細胞生存、および心筋細胞間相互作用の維持にも関与している。 [28] NRG-1のサルコメア効果は 、細胞 毒性物質などのストレス因子によって引き起こされる構造的混乱から心筋細胞を保護する。[29]
ストレス下での心筋細胞の生存
ウイルス感染、細胞毒性物質、酸化ストレスなどのストレス条件下では、NRG-1/ErbBシグナル伝達の活性化により心筋細胞をアポトーシスから保護することができる。[27]胎児および新生児の心筋細胞とは対照的に、成体心筋細胞は終末分化しており、増殖能力を失っている。そのため、成体心臓細胞の成長は、一般的に肥大と収縮性タンパク質含有量の増加を特徴とする。[30]しかし、研究により、NRG-1は過形成を通じて心筋再生を促進し、梗塞部位周辺の肥大を防ぐことがわかっている。[31]
心筋細胞の修復
cMLCKタンパク質は、ミオシン調節軽鎖の活性化を介してサルコメア組み立ての重要な調節因子であり、心臓の収縮力にも役割を果たしている。[32] [33] 平滑筋および骨格筋のMLCKとは対照的に、cMLCKの発現は心筋細胞に限定されている。[33] cMLCKの過剰発現は細胞収縮力を高める。[32] rhNRG-1による心筋細胞の治療は、CHFラットモデルにおいてcMLCKの発現または活性???を有意に上方制御し、心筋細胞の構造とポンプ機能の両方の改善をもたらした。[26]したがって、cMLCKはNRG-1 / ErbBシグナル伝達によって制御される下流タンパク質であり、rhNRG-1を介したCHFの改善に役割を果たしている。
心臓効率の改善
カルシウム恒常性の変化は、心不全の発症に関与していると考えられています。ホスホランバン（PLB）によって調節されるSERCA2は、細胞質から筋小胞体（SR）へのCa2+の取り込みを制御し、心筋細胞の弛緩に寄与します。[34]このプロセスは、弛緩後のSR Ca2+負荷を決定するためにも重要であり、したがって収縮力に影響を及ぼします。[34] [35] PP1はPLBを脱リン酸化して、SERCA2の活性を阻害します。[36] 心不全では、PP1の発現が上方制御され、PLBの脱リン酸化が増加し、SERCA2の活性が低下します。 [37]予備研究では、rhNRGがPP1発現の増加を阻害することでSERCA機能を正常化し、心筋収縮力を高め、その結果、PLBのリン酸化が増加し、SERCA2が活性化されることが明らかになっています。
インタラクション
ニューレグリン1はERBB3 [38] [39] [40]およびLIMK1 [41]と相互作用することが示されている。ニューレグリン1の統合失調症関連ミスセンス変異は、ヘテロ接合キャリアとホモ接合野生型の個人のリンパ芽球細胞を用いたサイトカイン発現 の変化と関連していることが示されている[42]
具体的には、ミスセンス変異は、タイプ3ニューレグリン1の膜貫通ドメイン内のバリンからロイシンへの単一ヌクレオチドの変化を伴います。この単一ヌクレオチドの変化は、ニューレグリン1のタイプ3アイソフォームの細胞内ドメイン（ICD）を切断するγセクレターゼの能力に影響を与えると考えられています。 [43] つまり、タイプ3ニューレグリン1の膜貫通ドメイン内のバリンからロイシンへの変異は、γセクレターゼが切断できるICDの量を減少させます。タイプ3ニューレグリン1のICDは、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-8、IL12-p70、およびTNF-αを含む炎症性サイトカインの転写を抑制することが示されています。 Marballiらは、組み換えErbB4を使用して、タイプ3ニューレグリン1の受容体であるタイプ3ニューレグリン1の細胞内ドメインの切断を刺激し、ICDレベルの上昇がIL-6レベルの低下につながることを示しました。統合失調症におけるニューレグリン1の関与と、マウスにおけるバリンからロイシンへのミスセンス変異が作業記憶障害を引き起こすという発見を考慮すると、[44] NRG1は統合失調症の発症感受性を付与する遺伝子候補である可能性が高いと思われます。
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるニューレグリン-1
- 心臓損傷を修復する「新しい方法」
- NRG1 rs3924999、一般知能の仮説上の主要遺伝子座
- 統合失調症研究フォーラムからのリンク:
- ニューレグリン、ErbB4 - レベルは正常だが統合失調症ではシグナル伝達が強化される - 2006 年 6 月 18 日。
- ニューレグリンと ErbB4 変異マウスがミエリンとシナプスの欠陥を明らかにする - 2007 年 5 月 2 日。
- 機能的ニューレグリン変異体は精神病、異常な脳活動および IQ と関連している - 2006 年 10 月 30 日。
- ニューレグリンとErbB4が発達細胞運命を左右する
- ニューレグリンのパートナー ErbB4 が遺伝的関連性を刺激する - 2005 年 2 月 17 日
- 多型性と統合失調症 - ニューレグリン発現の浮き沈み - 2006 年 4 月 21 日。
- ニューレグリン研究は統合失調症におけるシナプス欠損を示唆 - 2007 年 6 月 4 日