ガドブトロール

ガドブトロール

臨床データ
AHFS / Drugs.com	国際医薬品名
投与経路	静脈内療法
ATCコード	V08CA09 ( WHO )
法的地位
法的地位	CA : ℞のみ[2] 英国： POM（処方箋のみ） 米国： 警告[1]処方箋のみ
識別子
IUPAC名 ガドリニウム(III) 2,2',2''-(10-((2 R ,3 S )-1,3,4-トリヒドロキシブタン-2-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセテート
CAS番号	770691-21-9 いいえ
パブケム CID	72057
ドラッグバンク	DB06703 はい
ケムスパイダー	28536137
ユニ	1BJ477IO2L
ケッグ	D07420 はい
チェビ	チェビ:68841 いいえ
チェムBL	番号: いいえ
化学および物理データ
式	C 18 H 31ガドリニウムN 4 O 9
モル質量	604.72 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 C1CN(CCN(CCN(CCN1CC(=O)[O-])CC(=O)[O-])[C@@H](CO)[C@H](CO)O)CC(=O)[O-].[Gd+3]
InChI InChI=1S/C18H34N4O9.Gd/c23-12-14(15(25)13-24)22-7-5-20(10-17(28)29)3-1-19(9-16(26)27)2-4-21(6-8-22)11-18(30)31;/h14-15,23-25H,1-13H2,(H,26,27)(H,28,29)(H,30,31);/q;+3/p-3/t14-,15-;/m0./s1 キー:ZPDFIIGFYAHNSK-YYLIZZNMSA-K
いいえはい （これは何ですか？）（確認）

ガドブトロール（INN）（Gd-DO3A-ブトロール）は、ガドリニウムベースのMRI造影剤（GBCA）です。

カナダと米国で販売承認を受けた。^{[3] [4] [5] [6]} 2007年時点で、1.0モル濃度で承認された唯一のGBCAであった。^[7]

ガドブトロールは、バイエルAG社からはGadovist、バイエルヘルスケア製薬社からはGadavist、^[8] GEヘルスケア社からはPixxoScanとして販売されている。インドでは、Vivere Imaging社からもViv-butrolとして販売されている。^[9]

ガドブトロールは、成人および小児の診断用磁気共鳴画像法（MRI）に使用される医薬品です。頭蓋、脊椎、乳房、その他の検査中に造影効果を発揮します。中枢神経系では、ガドブトロールは血液脳関門（BBB）の破壊や異常な血管分布のある領域を強調表示します。乳房組織では、ガドブトロールは悪性乳房疾患の存在と範囲を明らかにします。同様に、ガドブトロールは、脳卒中の診断、腫瘍灌流の検出、局所脳虚血の存在を目的とした造影磁気共鳴血管造影（CE-MRA）にも使用されます。^{[8] [10]}

ガドブトロールは医療専門家のみが静脈内投与する必要があります。注射の準備と投与には必ず滅菌技術を使用する必要があります。他のGBCAと比較すると、ガドブトロールは高用量の投与を軽減するために、より濃縮された形態（1 mmol/mL）で提供されています。推奨用量は体重1kgあたり0.1mLです。^[8]

ガドブトロールの安全性は、臨床試験と市販後を通じて、多様な用途、多様な集団、複数の用量で評価されました。^{[8] [10]}

ガドブトロールに対する最も重篤な反応は、薬物の排泄障害のある患者における腎系線維症（NSF）である。慢性腎機能障害のある患者と急性腎障害のある患者ではリスクが最も高い。NSFは、死や皮膚、筋肉、内臓の重篤な障害につながる可能性がある。^[8]

以前に他の造影剤で副作用を経験した患者、気管支喘息、アレルギー疾患のある患者は、ガドブトロールに対する過敏症反応のリスクが高くなります。過敏症反応には、軽度から重度までのアナフィラキシー様反応やアナフィラキシー反応が含まれます。これらの反応はまれですが、ガドブトロールの投与中および投与後に患者の兆候や症状をモニタリングする必要があります。^{[8] [10]}

投与後に少数の患者で軽度の副作用が観察されています。これらの副作用には以下のものが含まれますが、これらに限定されるものではありません。^[8]

• 頭痛
• 吐き気および/または嘔吐
• 注射部位の反応（冷感、温感、痛み、灼熱感）
• 味覚障害（口の中の不快な味）
• 暑いです
• めまい
• 発疹
• 紅斑（皮膚の赤み）
• 呼吸困難（呼吸困難）
• 知覚異常（灼熱感）

FDAはガドブトロールを妊娠カテゴリーCに分類しています。妊娠中の女性に対するガドブトロールの十分な研究は行われていません。しかし、他のGBCAはヒトの胎盤を通過して胎児に曝露することが示されているものの、胎児への悪影響は示されていません。^[8]

妊娠したラットとウサギを、それぞれ体表面積に基づいて人間の等価線量の12倍と8倍に曝露する動物実験が行われました。これらの曝露は、多くの場合、胚の発育遅延と胚の死をもたらしました。推奨される人間の用量の8倍まで投与されたサルでは、胚の遅延は発生しませんでしたが、胚の死をもたらしました。動物には数日間にわたって繰り返し複数の用量が投与されたため、曝露レベルは人間が経験するレベルよりもはるかに高かったのです。^[8]

ガドブトロールは、潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ、妊娠中の女性に投与されるべきである。^{[8] [10]}

ガドブトロールがヒトの母乳に移行する量は不明です。他の GBCA のヒト母乳への排泄に関するデータは限られていますが、投与された物質の 0.01% ～ 0.04% が母乳に移行すると示唆されています。ガドブトロールの非臨床データによると、推奨用量を静脈内投与した場合、0.01% 未満が母乳に排泄されます。さらに、消化管からの吸収は非常に低い (約 5%) ことがデータから示唆されています。安全性を最大限に高めるには、ガドブトロールを投与した後は 24 時間は授乳を中止し、残った母乳は適切に処分する必要があります。^{[8] [10]}

2～17歳の小児における安全性、有効性、薬物動態は十分に確立されており、推奨投与量である体重1kgあたり0.1mLの調整は不要であることが判明した。^{[8] [10]}

2歳未満の小児に対する安全性と有効性のデータは限られているが、この集団では体重1kgあたり0.1mLの投与量が使用できることが実証されている。ただし、可能な限り低用量を使用し、投与間隔を少なくとも7日間空けて体内から薬剤を排出することが推奨される。^[10]

臨床データによると、65歳以上の被験者と65歳未満の被験者とを比較した場合、ガドブトロールの安全性や有効性に違いはないことが示されています。腎機能障害のない人に対しては、特別な予防措置や用量調整は必要ありません。^{[8] [10]}

ガドブトロールを投与する前に、すべての患者に対して腎機能障害を評価することが推奨されます。これらの集団では投与量を調整する必要はありませんが、ガドブトロールは血液透析を使用して体内から除去する必要があります。^[8]

ガドブトロールとの薬物相互作用は知られていない。しかし、他の薬剤と混合してはならない。^[8]

ガドブトロールは、磁気共鳴画像法で使用するために静脈内に投与される常磁性マクロ環状造影剤です。造影増強効果は、ガドリニウムとジヒドロキシ-ヒドロキシメチルプロピル-テトラアザシクロドデカン-三酢酸 (ブトロール) の中性錯体によるもので、縦方向緩和時間 (T1) の差とスピン-スピンまたは横方向緩和時間 (T2) の差を減少させる働きをします。これらの緩和時間は、陽子密度の差と相まって、MRI の組織可視化機能に寄与する無線周波数信号の強度の変化の原因となります。T1 と T2 の短縮が進むほど、信号増強が大きくなり、したがって組織可視化が向上します。^{[10] [11]}

ガドブトロールは、1998年にスイスで初めて脳と脊髄の造影MRIスキャンでの使用が承認されました。それ以来、欧州連合諸国、米国、カナダ、メキシコ、オーストラリア、ニュージーランド、中国、韓国、ロシア、ブラジルを含む65か国で、さまざまな用途で承認され、販売されています。^[12]ガドブトロールは、2011年に米国で中枢神経系のMRIでの使用が初めて承認されました。現在はバイエルヘルスケアファーマシューティカルズ社によって製造されており、ガダビストというブランド名で販売されています。^{[12] [13] 2015年、ガダビストは2歳未満の子供に安全に使用できる最初の}造影剤としてFDAに承認されました。最近では、2016年初頭に、ガダビストは米国で造影磁気共鳴血管造影での使用が承認されました。^[13]

ガダビストは、主にアジアと欧州連合で行われた43件の臨床試験に加えて、米国で実施された1件の第2相臨床試験と2件の第3相臨床試験の結果を発表した後、2011年に米国で承認されました。^[12]多施設ランダム化二重盲検第3相臨床試験（1件は実薬対照群なしで完了）^[14]には、中枢神経系の造影MRI検査のために紹介された18歳以上の男女402人の患者が登録されました。^[15]各患者は、静脈注射によりガドブトロール（体重1kgあたり0.1 mmol）を1回投与され、続いて静脈注射により承認用量（体重1kgあたり0.1 mmol）のガドテリドール（プロハンス）を1回投与され、またはその逆が行われました。この研究では、ガドブトロールの安全性と有効性が評価されました。これらの第3相臨床試験から、以下の結論が得られました。^[12]

• ガドブトロール増強画像と非増強画像を組み合わせたものを非増強画像と比較すると、次のようになります。
  • 診断性能に優れている
  • 病変の視覚化変数のコントラスト強調、境界描写、内部形態に優れている
  • 検出された病変の数に関しては非劣性
• ガドブトロールは、視覚化変数のコントラスト増強、境界描写、内部形態、および検出された病変の数に関して、プロハンスに対して劣っていないことが示された。
• ガドブトロールは、病変の悪性度判定においてプロハンスよりも高い感度を示した。
• 盲検化された3名の読者全員から、ガドブトロールで強調された画像がプロハンスで強調された画像よりも一貫して好まれました。

2015年に2歳未満の小児への使用が承認される前に、第1相臨床試験が実施されました。2歳未満の男女を問わず、身体のあらゆる部位の定期的な造影MRI検査が予定されている小児患者が、この研究に登録されました。この非盲検多施設薬物動態および安全性試験では、ガドブトロールが乳児の体内に取り込まれ、体内を移動し、体外に排出される様子が研究されました。この研究では、ガドブトロールの標準投与量である体重1kgあたり0.1mmol（0.1mL）の安全性、忍容性、有効性も評価されました。この臨床試験は、バイエルヘルスケアファーマシューティカルズ社が後援しました。^[16]

2006 年初頭に磁気共鳴血管造影 (MRA) での使用が承認される前に、第 3 相臨床試験が実施されました。この試験には、通常の磁気共鳴血管造影 (MRA) に紹介された 18 歳以上の男女の患者が登録できました。このオープンラベル、多施設、盲検読影の安全性と有効性試験では、ガドブトロールで強調された MRA 画像と無造影 MRA 画像の診断結果を比較しました。患者は、スキャンの前に 0.1 mmol/kg のガドブトロールの単回静脈注射を受けました。その後、MRA 画像の結果は、資格のある担当者によって盲検読影されました。この臨床試験は、バイエル ヘルスケア ファーマシューティカルズ社が後援しました。^[17]

ガドブトロールの唯一の米国特許は、1999年11月にSchering AGに付与されたUS5980864Aである。^[18]この特許は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンブチルトリオールを使用して10-(1-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-1,4,7-トリスカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン（ガドブトロール）のガドリニウム（III）錯体を製造する方法に関するものである。この特許は、この金属錯体の優れた診断媒体としての使用を擁護している。2006年にBayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.がSchering AGを吸収し、2007年11月に特許はBayer Schering Pharmaに譲渡された。2011年にFDAの承認を受けた後、特許は1,470日間延長され、Gadavistという商標名が特許に関連付けられた。 2016年2月に特許は2度目の延長が認められたが、2016年11月に失効した。^[18]

ガドブトロール造影剤は、1 mmol/mL 製剤の無色から淡黄色の透明溶液で、単回投与バイアル (2 mL、7.5 mL、10 mL、15 mL)、単回投与プレフィルド注射剤 (7.5 mL、10 mL、15 mL)、および複数のバイアルを含む薬局バルクパッケージ (30 mL および 65 mL) で入手可能です。^[19]ガドブトロールは現在、米国では Gadavist という名前で販売されており、他のほとんどの国では Gadovist または Gadovist 1.0 という名前で販売されています。^[12]

ガドブトロールは処方箋なしで入手でき、訓練を受けた人のみが投与することができます。2016年にバイエルUKは製品の価格を発表しました。^[20]