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| エイリアス | LIG1、DNAリガーゼ1、LIGI、hLig1、IMD96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 126391; MGI : 101789;ホモロジーン: 197;ジーンカード：LIG1; OMA :LIG1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNA リガーゼ 1 ( DNA リガーゼ Iとも呼ばれる)は、ヒトではLIG1遺伝子によってコード化される酵素です。DNA リガーゼ 1 は、 DNA の複製と修復の両方に関与する唯一の真核生物DNA リガーゼとして知られており、最も研究されているリガーゼです。
発見
DNA複製は二重鎖切断によって起こることは知られていたが、鎖を再び結びつける酵素とその作用機序は、1967年にレーマン、ゲラート、リチャードソン、ハーウィッツの研究室がDNAリガーゼの発見に大きく貢献するまでは不明であった。[5]
採用と規制
LIG1 は、DNA リガーゼ 1 として知られる、長さ919残基、120kDa の酵素をコードします。DNAリガーゼ 1 ポリペプチドには、 N 末端複製工場標的配列 (RFTS) と、それに続く核局在配列(NLS)、および 3 つの機能ドメインが含まれます。[6] 3 つのドメインは、N 末端DNA 結合ドメイン(DBD)、触媒ヌクレオチジルトランスフェラーゼ(NTase)、およびC 末端オリゴ ヌクレオチド/オリゴ糖結合 (OB) ドメインで構成されます。ペプチドの N 末端には触媒活性はありませんが、細胞内での活性には必要です。タンパク質の N 末端には、複製工場として知られる DNA 複製のサイトにタンパク質をリクルートするために使用される複製工場標的配列が含まれています。
DNAリガーゼ1の活性化とリクルートは、翻訳後修飾に関連していると思われる。N末端ドメインは、このドメイン上の4つのセリン残基、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）によるSer51、Ser76、およびSer91、およびカゼインキナーゼII （CKII）によるSer66のリン酸化によって完成する。これらの残基（特にSer66）のリン酸化は、 S期にリガーゼ1が複製工場にリクルートされるときに、RFTSと増殖細胞核抗原（PCNA）との相互作用を制御する可能性があることが示されている。[6] [7] Rossiらは、Ser66が脱リン酸化されると、リガーゼ1のRFTSがPCNAと相互作用することを提案し、これはTomらによってin vitroで確認された。両方のデータセットは、リガーゼIのN末端領域が核内での酵素のin vivo機能において制御的な役割を果たしているというもっともらしい証拠を提供している。[7] [8] さらに、変異解析により、触媒C末端ドメインにおけるサイクリン結合（Cy）モチーフの同定が、セリン91と76のリン酸化に役割を果たすことが示された。N末端セリンはCDKとCKIIの基質であり、細胞周期のS期にDNAリガーゼIを複製工場にリクルートする重要な調節的役割を果たしていると思われる。 [ 6] [9]
機能とメカニズム
LIG1はDNA複製と塩基除去修復プロセスで機能するDNAリガーゼ1をコードします。[10]
真核生物の DNA リガーゼ 1 は、化学的にすべてのリガーゼに共通する反応を触媒します。DNA リガーゼ 1 は、アデノシン三リン酸(ATP) を利用して、 DNA の複製と修復の両方においてエネルギー的に好ましいライゲーション イベントを触媒します。真核生物の細胞周期の合成期(S 期)中に、DNA の複製が行われます。DNA リガーゼ 1 は、DNA ポリメラーゼ δ がRNA プライマー ヌクレオチドを DNA ヌクレオチドに置き換えた後、DNA のラギング ストランド上で不連続 DNA 合成中に形成されたOkazaki フラグメントを結合する役割を担っています。Okazaki フラグメントが適切にライゲーションされない場合、ライゲーションされていない DNA (「ニック」を含む) は簡単に二本鎖切断に分解され、遺伝子変異を引き起こすことが知られています。これらのフラグメントをライゲーションするために、リガーゼは次の 3 つのステップを経ます。
- 酵素にアデノシン一リン酸（AMP）基を付加することをアデニル化といい、
- アデノシン一リン酸がDNAに転移し、
- ニックシーリング、またはホスホジエステル結合の形成。[8] [11]
アデニル化の過程では、触媒リジンからの ATP のアルファリン酸に対する求核攻撃が発生し、無機ピロリン酸(PPi) と DNA リガーゼ 1 の活性部位に共有結合したリジン-AMP 中間体が生成されます。
AMP 転移ステップでは、DNA リガーゼが DNA と結合し、切り込みの位置を特定して、DNA 切り込みの 5' リン酸部位で反応を触媒します。DNA 切り込みの 5' リン酸上の陰イオン酸素が求核剤として機能し、共有結合した AMP のアルファリン酸を攻撃して、AMP が共有結合した中間体 (DNA-AMP 中間体) になります。
リン酸ジエステル結合を形成するには、DNA-AMP 中間体を切断する必要があります。この作業を行うには、上流の 3'-ヒドロキシルから 5'-リン酸への求核攻撃が行われ、リン酸ジエステル結合が形成されます。この求核攻撃中に、AMP 基が脱離基として 5'-リン酸から押し出され、切り込みが閉じて AMP が解放され、DNA ライゲーションの 1 サイクルが完了します。
最適でない条件下では、反応が完全に完了する前にリガーゼがDNAから解離する可能性がある。マグネシウム濃度によってニックシーリングプロセスが遅くなり、リガーゼがDNAから解離し、ホスホジエステラーゼの助けなしには固定できないアデニル化中間体が中断されることがわかっている。 アプラタキシン（ホスホジエステラーゼ）は、AMP-リン酸結合の加水分解を介して中断されたDNA中間体に作用し、リガーゼが反応する前の初期状態にDNAを復元することが示されている。[12] [13]
損傷した基地の修復における役割
DNAリガーゼ1は、塩基除去修復（BER）経路の最終段階で一本鎖DNA切断を連結する働きをする。 [14] DNAの窒素塩基は、一般的に活性酸素種、毒素、電離放射線などの環境要因によって損傷を受ける。BERは、損傷した塩基の除去と置換を担う主要な修復経路である。リガーゼIはLP-BER経路に関与し、リガーゼIIIは主要なSN-BER経路に関与している(2)。[15] LP-BERは4つの触媒段階で進行する。まず、DNAグリコシラーゼがN-グリコシド結合を切断し、損傷した塩基を解放してAP部位（プリン塩基またはピリミジン塩基が欠落した部位）を形成する。次のステップでは、APエンドヌクレアーゼがAP部位の5'末端に切れ目を入れ、AP部位の代わりにぶら下がったデオキシリボースリン酸（dRP）残基を生成する。次に、 DNAポリメラーゼは5'から3'方向にいくつかの新しい塩基を合成し、5'末端にdRPを持つDNAのぶら下がり部分を生成します。このステップでSN-BERとLP-BERのメカニズムが異なります。SNBERでは、1つのヌクレオチドのみが追加され、DNAポリメラーゼはAP部位を切除するリアーゼとして機能します。LP-BERでは、いくつかの塩基が合成され、DNAのぶら下がりフラップが生成され、フラップエンドヌクレアーゼによって切断されます。これにより、DNAリガーゼによって感知され、連結される切れ目の入ったDNA鎖が残ります。[14] [15] [16]リガーゼ1の作用は、他のLP-BER酵素、特にAPエンドヌクレアーゼとDNAポリメラーゼによって刺激されます。[16]
臨床的意義
LIG1の変異によりDNAリガーゼ1の欠損が起こると、免疫不全とDNA損傷因子に対する感受性の増加が起こります。[10]
突然変異対立遺伝子を受け継いだ結果、リガーゼ1欠損症を呈する患者が稀に報告されている。最初の症例では、発育不全と免疫不全がみられた。患者由来の細胞株に基づいてマウスモデルが作製され、突然変異リガーゼが複製エラーをもたらし、ゲノム不安定性につながることが確認された。注目すべきことに、突然変異マウスでは腫瘍形成の増加もみられた。[8] 両対立遺伝子変異を有する3家系の患者5人の分子的、細胞的、臨床的特徴が報告された。患者は、低ガンマグロブリン血症、リンパ球減少症、循環γδT細胞の割合増加、および非常に大きな赤血球（大赤血球症）を呈した。臨床的重症度は、軽度の抗体欠乏症から造血幹細胞移植を必要とする複合免疫不全症までの範囲に及んだ。化学的および放射線的欠陥がDNA修復経路を阻害することが実証された。 DNAリガーゼ1の欠陥は、常染色体劣性の部分的DNAリガーゼ1欠損症の様々な形態を引き起こし、様々な重症度の免疫不全症を引き起こす可能性がある。[17]
リガーゼIは、良性腫瘍細胞株や正常なヒト細胞とは対照的に、増殖中の腫瘍細胞でアップレギュレーションされていることもわかっています。さらに、これらの細胞でリガーゼIの発現を阻害すると細胞毒性効果が得られることが示されており、リガーゼI阻害剤が有効な化学療法剤となる可能性があることを示唆しています。[18]
DNAリガーゼIがアデニル化DNA中間体を中断した後、DNAを修復する役割を担うホスホジエステラーゼであるアプラタキシンの欠損は、神経変性と関連している。これは、リガーゼエラーを修正するための追加のバックアップ機構がなければ、DNAが修復経路に再び入ることができないことを示唆している。[13]
DNAの構造はよく知られており、その操作、修復、使用に必要な多くのコンポーネントが特定され特徴付けられているため、研究者は、生物に組み込まれ、病気を治療し、癌と闘い、生物がナノスケールの機械に与える生物学的刺激に基づいて薬剤を放出する能力を持つナノスケールの機械の開発を検討し始めています。DNAリガーゼは、おそらくそのような機械に組み込まれる必要があるでしょう。[19]
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