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| エイリアス | MC4R、メラノコルチン4受容体、BMIQ20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 155541; MGI : 99457;ホモロジーン: 4320;ジーンカード：MC4R; OMA :MC4R - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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メラノコルチン4受容体（MC4R）は、ヒトではMC4R遺伝子によってコードされるメラノコルチン受容体である。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]これは、α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）に結合するGタンパク質共役受容体（GPCR）であるMC4Rタンパク質をコードしている。マウスモデルでは、MC4受容体は摂食行動、代謝の調節、性行動、および男性の勃起機能に関与していることが判明している。[8] [9] [10]
臨床的意義
2009年に行われた2つの非常に大規模なボディマス指数（BMI）のゲノムワイド関連研究では、 MC4R遺伝子の下流約150キロベースにある変異とインスリン抵抗性、肥満、その他の人体計測特性との関連が確認されました。 [11] [12] [13] [14] MC4Rは、体重増加や関連する代謝異常を引き起こす薬物誘発性の副作用に対する個人の感受性を予測するバイオマーカーとしての臨床的有用性も持つ可能性があります。2012年に実施された別のGWASでは、抗精神病薬誘発性の重度の体重増加に関連して、 MC4Rの下流約190 Kbに位置する20のSNPが特定されました。この遺伝子座は、2009年の研究で以前に特定された領域と重複していました。特にrs489693多型は、3つの複製コホートにわたって統計的に堅牢なシグナルを維持し、一貫した劣性効果を示しました。[15]この発見は、翌年、別の研究グループによって再び再現されました。[16]上記に沿って、MC4受容体作動薬は肥満やインスリン抵抗性に対する潜在的な治療薬として注目を集めており、[17] [18]、MC4受容体拮抗薬は悪液質に対する潜在的な治療薬として注目を集めています。[19]作動薬セトメラノチド[20]および拮抗薬SHU9119 [21]と複合体を形成した受容体の構造が決定されています。
MC 4受容体作動薬ブレメラノチド（PT-141）は、 Vyleesiというブランド名で販売されており、 2019年に米国で女性の性欲減退の治療薬として承認されました。 [22] α-MSHの合成類似体であるメラノタンIIは、インターネット小売業者によって性的機能強化のために一般大衆に販売されています。[23] PL-6983とPF-00446687は、性欲減退障害や勃起不全を含む女性と男性の両方の性機能障害の潜在的な治療薬として研究されています。[24]非選択的メラノコルチン受容体作動薬アファメラノチド（NDP-α-MSH）は、 MC 4受容体の活性化を介してげっ歯類の脳内で脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を誘導し、アルツハイマー病の動物モデルで「強力な」神経新生と認知回復を媒介することがわかっています。[25] [26] MC4受容体拮抗薬は、うつ病や不安症の動物モデルにおいて顕著な抗うつ薬や抗不安薬のような効果を発揮する。[27] [ 28]また、メラノタンIIやPF-00446687などのMC4受容体作動薬は、中枢オキシトシン系の活性化を介してプレーリーハタネズミのつがい形成を促進することがわかっており、これらの向社会的な効果により、自閉症スペクトラム障害や統合失調症の社会的欠陥に対する治療薬としての可能性が示唆されている。[29]
2008年、MC4R変異は遺伝性のヒト肥満と関連していることが報告された。[30]これらはヘテロ接合体で発見され、常染色体優性遺伝パターンを示唆している。しかし、他の研究や観察に基づくと、これらの変異は不完全浸透とある程度の共優性を持っているようだ。これは、BMIが30を超える人々の1.0～2.5％の有病率を持ち、肥満になりやすい最も一般的な遺伝子欠陥となっている。[31]
3 つのコホート (UKB、GHS、MCPS) にわたるエクソーム全体のメタ分析では、遺伝子変異が BMI と関連している遺伝子が 16 個ありました。
分析により、16 個の遺伝子のうち、MC4RとPCSK1 (プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン 1 型) の 2 つの遺伝子のまれな変異が単一遺伝子性肥満の原因となることが特定されました。1 つの研究では、まれなコーディング変異と BMI および肥満関連表現型との関連を示す遺伝学的証拠が示されています。[引用が必要]
MC4R遺伝子の変異は、早期発症の重度の肥満と関連しており、 MC4R遺伝子の変異 (C293R および S94N) のうち、これら 2 つのヘテロ接合性コーディング遺伝子の変異が不透明度に与える影響は次のとおりです。
• 若い頃からの急激な体重増加（最も重要な特徴）。
• 早期（通常 3 歳未満）での重度の肥満（BMI ≫ 97 パーセンタイル）の発症。
• 持続的な餌探し行動。主に生後 6 か月以降に報告されます。
• 親/兄弟の人体測定データ: 親族が正常な人体測定データを示す場合は疑ってください。
• 身長が高くなる/成長速度が速くなる ( MC4R単一遺伝子糖尿病)。[要出典] 単一遺伝子肥満の最も一般的な形態に対する治療オプションは限られていますが、 MC4R変異の症状は、食欲を減退させて体重減少を引き起こすグルカゴン様ペプチド-1 受容体作動薬リラグルチドで治療できます。研究者らは、リラグルチド 3.0 mg を 1 日 1 回 16 週間投与すると、体重減少と血糖値低下が起こり、単一遺伝子肥満の最も一般的な形態に対する適切な治療となる可能性があることを発見しました。[要出典]
インタラクション
MC 4受容体はプロオピオメラノコルチン（POMC）と相互作用することが示されている。[32] [33] POMCは前駆体ペプチドプロホルモンであり、いくつかの他のペプチドホルモンに切断される。MC 4の内因性リガンドはすべて、この1つの前駆体ペプチドを切断することによって生成される。これらの内因性アゴニストには、α-MSH、β-MSH、γ-MSH、およびACTHが含まれる。
カルシウムイオンリガンド結合の補因子として
GPCR は、生理的陽イオンを含むさまざまな細胞外リガンドと結合できます。生物学的研究および薬理学的研究では、メラノコルチン受容体ファミリーの複数のメンバーの機能にZn 2+とCa 2+ の両方が関与していることがこれまでに示されています。アゴニスト結合構造にはCa 2+が存在します。研究者は、Ca 2+ がリガンド結合ポケットを安定化し、α-MSH が MC 4受容体に結合するための内因性補因子として機能するという仮説を立てています。受容体が細胞外Ca 2+濃度 (中枢神経系の細胞外空間で約 1.2 mM)にさらされるとCa 2+が結合する可能性がありますが、細胞内には結合しない可能性があります ( Ca 2+濃度: 100 nm)。このことから、 Ca 2+ はα-MSH 結合ダイナミクスにおいて潜在的な調節的役割を果たしていることが示唆されます。
ホスホリパーゼ C 経路に沿ったシグナル伝達は細胞内Ca 2+濃度を大幅に上昇させる可能性があり、これは MC 4受容体またはCa 2+フラックスをもたらす他の受容体のシグナル伝達からの正のフィードバックを構成する可能性があります。この発見は、この受容体の可塑性と多面的な調節および制御を強調しており、 MC4R関連肥満の治療薬の次世代構造ベースの薬物設計に役立ちます。
リガンド
アゴニスト
非選択的
- α-MSH
- β-MSH
- γ-MSH
- ACTH
- アファメラノチド
- ブレメラノタイド
- メラノタンII
- モディメラノチド
- セトメラノタイドは 、FDA により慢性的な体重管理のための初の治療法 (IMCIVREE) として承認されました。セトメラノタイドは、メラノコルチン 4 (MC4) 受容体経路の遺伝的欠陥によって引き起こされる肥満の根本的な原因に直接対処するように設計された、先進的で画期的な精密医療です。
選択的
- AZD2820
- LY-2112688
- MK-0493
- PF-00446687
- PG-931
- PL-6983
- Ro 27-3225 – MC 1でも若干の活動あり
- ティク
敵対者
非選択的
- アグーチ関連ペプチド
- アグーチシグナル伝達ペプチド
- シュウ-8914
- シュウ-9005
- シュウ-9119
選択的
- HS-014
- HS-024
- JKC-363
- MCL-0020
- MCL-0042 –セロトニン再取り込み阻害剤でもある
- MCL-0129
- ML-00253764
- MPB-10
未知
進化
パラログ[34]
- MC5R
- MC3R
- MC1R
- MC2R
- S1PR1
- LPAR1
- GP12 について
- S1PR3
- LPAR2
- S1PR2
- GP6 について
- GP3 について
- LPAR3
- GP119 ...
- CNR1
- S1PR5
- S1PR4
- CNR2
参照
参考文献
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外部リンク
- 「メラノコルチン受容体：MC4」。受容体およびイオンチャネルのIUPHARデータベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。2008年12月5日に取得。
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