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アグーチシグナルタンパク質は、ヒトではASIP遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 5 ] [ 6 ]これは哺乳類のメラニン色素の分布に関与しています。[ 7 ] [ 8 ]アグーチはメラノコルチン1受容体と相互作用し、メラノサイト（色素細胞）がフェオメラニン（赤から黄色の色素）またはユーメラニン（茶色から黒色の色素）を生成するかどうかを決定します。[ 9 ]この相互作用により、アグーチなどの動物の毛に明暗の縞模様がはっきりと現れます。この遺伝子はアグーチにちなんで名付けられました。ウマなどの他の種では、アグーチシグナルは体のどの部分が赤または黒になるかを決定する役割を担っています。野生型のアグーチを持つマウスは灰褐色で、それぞれの毛は部分的に黄色、部分的に黒色になります。マウスや他の種における機能喪失変異は黒い毛色を引き起こしますが、マウスで全身に発現を引き起こす変異は黄色い毛色と肥満を引き起こします。[ 10 ]
アグーチシグナルタンパク質（ASIP）は、α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）と競合的に拮抗し、メラノコルチン1受容体（MC1R）タンパク質に結合します。α-MSHによる活性化はより暗いユーメラニンの生成を引き起こし、ASIPによる活性化はより赤いフェオメラニンの生成を引き起こします。[ 11 ]これは、アグーチが発現している場所と期間中、成長している毛髪の部分は黒ではなく黄色になることを意味します。
マウスでは、アグーチ遺伝子は、毛包メラノサイトに黒色または褐色の色素であるユーメラニンの代わりに黄色の色素であるフェオメラニンを合成させるパラクリンシグナル分子をコードしています。マウス遺伝子の構成的発現の多面的効果には、成人発症肥満、腫瘍感受性の増加、および早期不妊が含まれます。この遺伝子はマウス遺伝子と非常に類似しており、(1)毛髪の色素沈着の質に影響を与える、(2) α-メラノサイト刺激ホルモンの逆アゴニストとして作用する、(3)メラノコルチン作用の神経内分泌面で役割を果たす、(4)脂肪細胞における脂質代謝の調節において機能的な役割を果たす可能性のある分泌タンパク質をコードしています。[ 12 ]
マウスでは、野生型アグーチ対立遺伝子（A）は灰色表現型を示しますが、遺伝子解析により多くの対立遺伝子変異が同定されており、典型的な灰色の毛皮とは異なる幅広い表現型をもたらします。[ 13 ]最も広く研究されている対立遺伝子変異は、アグーチの異所性発現によって引き起こされる致死性黄色変異（Ay ）と生存可能黄色変異（Avy ）です。[ 13 ]これらの変異は、早期発症肥満、高インスリン血症、腫瘍形成を特徴とする黄色肥満症候群とも関連しています。[ 13 ] [ 14 ]マウスのアグーチ遺伝子座は染色体2にあり、131アミノ酸タンパク質をコードしています。このタンパク質は、毛包の基部に位置する上皮メラノサイトにおけるメラニン色素の分布をシグナルし、背側の毛よりも腹側の毛でより敏感に発現します。[ 15 ] [ 16 ]アグーチはメラノサイトで直接分泌されるのではなく、真皮乳頭細胞にパラクリン因子として作用し、メラノコルチンの放出を阻害します。[ 17 ]メラノコルチンは毛包メラノサイトに作用して、茶色や黒色の髪の原因となるメラニン色素であるユーメラニンの産生を増加させます。アグーチが発現すると、黄色や赤色の髪の原因となるメラニン色素であるフェオメラニンの産生が優勢になります。[ 18 ]
アグーチシグナルペプチドは、阻害システインノットモチーフを採用している。[ 19 ]相同なアグーチ関連ペプチドとともに、これらはこのフォールドを採用することが知られている唯一の哺乳類タンパク質である。このペプチドは131個のアミノ酸から構成されている。[ 20 ]
致死性黄色変異 (A y ) は、マウスで最初に特徴づけられた胚性変異であり、ホモ接合体致死性黄色マウス (A y / A y ) は、栄養外胚葉分化のエラーにより発生初期に死亡します。[ 15 ]現在、致死性黄色ホモ接合体はまれですが、致死性黄色ヘテロ接合体と生存可能黄色ヘテロ接合体 (A y /a および A vy /a ) はより一般的です。野生型マウスでは、アグーチは毛髪の成長中に皮膚でのみ発現しますが、これらの優性黄色変異により、他の組織でも発現します。 [ 10 ]このアグーチ遺伝子の異所性発現は、早期発症肥満、高インスリン血症、および腫瘍形成を特徴とする黄色肥満症候群に関連しています。[ 15 ]
致死性の黄色（Ay ）変異は、アグーチ転写の開始部位の上流欠失によるものです。この欠失により、哺乳類で普遍的に発現している遺伝子であるRalyのプロモーターと最初の非コードエクソンを除いて、アグーチのゲノム配列が失われます。[ 16 ]アグーチのコードエクソンはRalyプロモーターの制御下に置かれ、アグーチの普遍的な発現を開始し、ユーメラニンよりもフェオメラニンの産生を増加させ、結果として黄色の表現型が発現します。[ 21 ]
生存可能な黄色(A vy ) 変異は、アグーチの mRNA の長さの変化によるもので、発現した遺伝子が通常のアグーチの遺伝子の長さよりも長くなります。これは、アグーチ転写の開始部位の上流に単一のイントラシステルナル A 粒子 (IAP) レトロトランスポゾンが挿入されることによって引き起こされます。[ 22 ]遺伝子の近位端では、未知のプロモーターがアグーチを恒常的に活性化させ、個体は致死性黄色変異と一致する表現型を示します。生存可能な黄色変異を制御するプロモーターの活性化のメカニズムは不明ですが、毛色の強さは遺伝子のメチル化の程度と相関しており、これは母体の食事と環境への曝露によって決定されます。[ 22 ]アグーチ自体がユーメラニン生成に関与するメラノコルチン受容体を阻害するため、アグーチ遺伝子の発現が増加すると、致死性黄色変異と生存可能な黄色変異の両方で黄色表現型が悪化します。
生存可能な黄色（A vy /a）および致死的な黄色（A y /a）ヘテロ接合体は寿命が短く、早期発症肥満、2型糖尿病、およびさまざまな腫瘍を発症するリスクが高くなります。[ 17 ] [ 23 ]肥満を発症するリスクの増加は、食欲の調節異常によるものです。アグーチは、視床下部のNPY/AGRP食欲促進ニューロンを介して食欲を刺激するアグーチ関連タンパク質（AGRP）をアゴニストします。 [ 22 ]アグーチはまた、メラノコルチン受容体（MC4R）でメラノサイト刺激ホルモン（MSH）を拮抗することによって肥満を促進します。MC4Rは、食欲シグナルを阻害することによって食物摂取を調節する役割を担っています。[ 24 ]食欲の増加は、脂肪組織に対するアグーチのパラクリン作用による栄養代謝の変化と関連しており、肝臓の脂肪生成レベルの増加、脂肪分解レベルの低下、および脂肪細胞肥大の増加を引き起こします。[ 25 ]これにより体質量が増加し、代謝経路が調節不全になるため、減量が困難になります。高インスリン血症はアグーチの変異によって引き起こされ、アグーチタンパク質はカルシウム依存的に機能して膵臓β細胞でのインスリン分泌を増加させ、インスリン抵抗性のリスクを高めます。[ 26 ]腫瘍形成の増加は、上皮組織および間葉組織に局在するアグーチの有糸分裂率の増加によるものです。 [ 21 ]
アグーチの正しい機能にはDNAメチル化が必要です。生存可能な黄色変異では、IAPエレメントの5'長末端反復配列にある6つのグアニン-シトシン（GC）リッチ配列でメチル化が起こります。 [ 23 ]遺伝子のメチル化はプロモーターをオフにするため、遺伝子の発現を阻害します。子宮内では、母親の食事がメチル化または脱メチル化を引き起こす可能性があります。この領域が非メチル化されている場合、アグーチの異所性発現が起こり、ユーメラニンの代わりにフェオメラニンが発現するため、黄色の表現型が示されます。この領域がメチル化されている場合、アグーチは正常に発現し、灰色と茶色の表現型（ユーメラニン）が現れます。IAPエレメントのエピジェネティック状態はメチル化レベルによって決定され、個体はDNAメチル化の程度に基づいて幅広い表現型を示します。[ 23 ]メチル化の増加は、正常なアグーチ遺伝子の発現の増加と相関している。メチル化レベルが低いと遺伝子インプリンティングが誘導され、その結果、アグーチの異所性発現は非ゲノム機構によって遺伝するため、子孫は親と一貫した表現型を示すことになる。 [ 22 ] [ 27 ]
DNAメチル化は、母体の栄養状態と環境曝露によって子宮内で決定されます。 [ 23 ]メチル基はde novo合成されますが、葉酸、メチオニン、ベタイン、コリンなどの栄養素がメチル合成の一貫した代謝経路に供給されるため、食事から摂取されます。[ 28 ]メチル基の転移の補因子として働くため、メチル合成には十分な亜鉛とビタミンB12が必要です。 [ 6 ]
初期胚発生中にメチル基が不足すると、DNAメチル化が起こらず、アグーチの異所性発現が増加し、成体まで続く致死性黄色および生存可能黄色表現型が現れます。これにより、正常な発達が阻害され、慢性疾患の発症リスクが高まる黄色肥満症候群が発症します。母体の食事にメチル当量が多いことを確認することは、子孫におけるアグーチの異所性発現を減らすための重要な予防策です。メチル基補給による食事介入は、メチル基摂取量の増加によりIAPエレメントが完全にメチル化され、アグーチの異所性発現が減少するため、アグーチ遺伝子座でのインプリンティングを減少させます。[ 29 ]これにより、黄色表現型を示す子孫の割合が減少し、灰色の毛皮を持つアグーチ野生型マウスに似た子孫の数が増加します。[ 22 ]遺伝的に同一の2匹のマウスでも、母マウスが子宮内にいる間の食事によって表現型が大きく異なることがある。マウスがアグーチ遺伝子を持っている場合、母マウスが通常の食事を摂ると遺伝子が発現し、子マウスは黄色い毛色になる。同じ母マウスが亜鉛、ビタミンB12、葉酸を補給したメチル基が豊富な食事を摂っていた場合、子マウスのアグーチ遺伝子はメチル化され、発現せず、毛色は茶色になる可能性が高い。マウスでは、黄色い毛色は肥満や糖尿病などの健康問題とも関連している。[ 30 ]
アグーチシグナルタンパク質（ASP）は、マウスのアグーチのヒト相同体です。染色体20上のヒトアグーチ遺伝子によってコードされ、132個のアミノ酸からなるタンパク質です。マウスのアグーチよりもはるかに広範囲に発現し、脂肪組織、膵臓、精巣、卵巣に見られますが、マウスのアグーチはメラノサイトにのみ発現します。[ 6 ] ASPはマウスのアグーチと85%の相同性があります。[ 31 ]マウスのアグーチの異所性発現は黄色肥満症候群の発症につながるため、これはヒトでも同様に起こると予想されます。[ 31 ]黄色肥満症候群は、肥満、2型糖尿病、腫瘍形成など、多くの慢性疾患の発症を増加させます。[ 13 ]
ASPは、競合的拮抗作用によってメラノコルチン受容体が阻害されるため、マウスのアグーチと同様の薬理学的活性化を示します。 [ 32 ] ASPによるメラノコルチンの阻害は、非競合的方法によっても起こり、その効果の範囲を広げます。[ 21 ] ASPの機能はマウスのアグーチとは異なります。ASPは毛髪の色素沈着の質に影響を与えますが、マウスのアグーチは毛色を決定する色素の分布を制御します。[ 22 ] ASPは、視床下部のAgRPニューロンを介してアゴニスト作用を示し、満腹シグナルを減少させるMC4RでMSHを拮抗するため、マウスのアグーチと一致する神経内分泌機能を有しています。AgRPは食欲刺激物質として働き、代謝を低下させながら食欲を増進させます。これらのメカニズムにより、AgRPはヒトとマウスの両方で体重増加と肥満に関連している可能性があります。[ 33 ] AgRPの過剰発現は男性の肥満と関連付けられており、AgRPの特定の多型は神経性食欲不振症などの摂食障害と関連付けられています。[ 34 ] [ 35 ]ヒトにおける高インスリン血症のメカニズムは、膵臓β細胞におけるカルシウム感受性シグナル伝達を介してインスリン分泌が増加するため、マウスのアグーチと一致しています。[ 6 ]ヒトにおけるASP誘導性腫瘍形成のメカニズムは依然として不明です。[ 6 ]