インスリン様成長因子2

インスリン様成長因子2（IGF-2）は、インスリンと構造的に類似した3つのタンパク質ホルモンの1つです。MeSHの定義は次のとおりです。「肝臓から分泌され、血液中を循環すると考えられている、よく特徴づけられた中性ペプチド。成長調節作用、インスリン様作用、および有糸分裂促進作用を有する。この成長因子は、ソマトトロピンに大きく依存するが、絶対的ではない。成人における主要な成長因子であるインスリン様成長因子1 （IGF-1）とは対照的に、主要な胎児成長因子であると考えられている。」^{[ 2 ]}

ヒトでは、IGF2遺伝子は染色体11p15.5に位置し、この領域には多数のインプリント遺伝子が存在する。マウスでは、この相同領域は染色体7の末端に位置する。どちらの生物でも、IGF2はインプリントされており、発現は父親から受け継いだ対立遺伝子によって有利に行われる。しかし、ヒトの脳の一部の領域ではインプリントが失われ、IGF2とH19の両方が両親の対立遺伝子から転写されるようになる。^{[ 3 ]}

CTCFタンパク質は、 H19インプリンティング制御領域（ICR）と差次的メチル化領域-1（DMR1）およびマトリックス付着領域-3（MAR3）に結合することにより、遺伝子の発現抑制に関与している。これら3つのDNA配列は、下流のエンハンサーがIGF2領域にアクセスするのを制限する方法でCTCFに結合する。CTCFがこれらの領域に結合するメカニズムは現在不明であるが、直接的なDNA-CTCF相互作用を含むか、他のタンパク質によって媒介される可能性がある。哺乳類（マウス、ヒト、ブタ）では、父親から受け継いだインスリン様成長因子-2（IGF2）の対立遺伝子のみが活性化され、母親から受け継いだ対立遺伝子は活性化されない。これはインプリンティングと呼ばれる現象である。メカニズム：母親の対立遺伝子には、IGF2プロモーターとエンハンサーの間にインスレーターがある。父親の対立遺伝子にもインスレーターがあるが、父親の場合はインスレーターがメチル化されている。 CTCFはもはやインスレーターに結合できないため、エンハンサーは父親のIGF2プロモーターを自由にオンにすることができる。^{[ 4 ]}

IGF-2プレプロタンパク質の標準的なアイソフォーム（180アミノ酸）は、シグナルペプチド（アミノ酸1-24）とプロペプチド（アミノ酸92-180）から構成される。タンパク質分解処理によりシグナルペプチドとプロペプチドが除去され、成熟ホルモン（アミノ酸25-91）が生成される。^{[ 5 ]}

IGF-2の主な役割は、妊娠中の成長促進ホルモンとして働くことである。

IGF-2は、 IGF-1受容体およびインスリン受容体の短型アイソフォーム（IR-Aまたはエクソン11-）に結合することによってその効果を発揮します。^{[ 6 ]} IGF-2は、シグナル伝達拮抗薬として作用するIGF-2受容体（カチオン非依存性マンノース6リン酸受容体とも呼ばれる）にも結合する可能性があります。つまり、IGF-2の応答を阻害します。

卵胞形成の過程で、IGF-2は莢膜細胞によって産生され、自己分泌的に莢膜細胞に作用し、傍分泌的に卵巣内の顆粒膜細胞に作用します。IGF -2は、月経周期の卵胞期に卵胞刺激ホルモン（FSH）とともに顆粒膜細胞の増殖を促進します。^{[ 7 ]}排卵後、IGF-2は黄体形成ホルモン（LH）とともに月経周期の黄体期にプロゲステロンの分泌を促進します。このように、IGF-2はFSHとLHの両方とともに共ホルモンとして作用します。^{[ 8 ]}

マウントサイナイ医科大学の研究では、IGF-2が記憶と生殖に関連している可能性があることがわかった。^{[ 9 ]}欧州神経科学研究所ゲッティンゲン（ドイツ）の研究では、恐怖消去によって誘導されるIGF-2/ IGFBP7シグナル伝達が、生後17〜19日の新生海馬ニューロンの生存を促進することがわかった。これは、IGF-2シグナル伝達と成人神経新生を促進する治療戦略が、 PTSDなどの過剰な恐怖記憶に関連する疾患の治療に適している可能性があることを示唆している。^{[ 10 ]}

プレプチンは、膵臓、腎臓、乳腺組織、唾液腺で産生される 34 アミノ酸のペプチドホルモンで、IGF-2 プロタンパク質のタンパク質分解によって生成されます。プレプチンの配列 (標準的な IGF-2 プロタンパク質のアミノ酸 93-126) は、N 末端のアルギニン (Arg) 切断部位と C 末端の推定ジ塩基性 (Arg-Arg) 切断モチーフに挟まれています。^{[ 11 ]}プレプチンは膵島 β 細胞に存在し、グルコースを介してインスリンと共分泌され、グルコースを介したインスリン分泌の生理的増幅因子として作用します。骨の成長に同化作用があり、骨形成特性を示し、MAPK1 および MAPK3 のリン酸化活性化を介して骨芽細胞の有糸分裂活性を高めます。この活性はプレプチンの最初の 16 アミノ酸内に存在します。^{[ 12 ]}雌マウスのIgf2のプレプチンコード領域の遺伝子除去は膵臓機能を損なう。^{[ 13 ]}

IGF-2は、膵島細胞腫瘍や非膵島性低血糖細胞腫瘍で過剰に産生されることがあり、低血糖を引き起こします。Doege -Potter症候群は傍腫瘍症候群^{[ 14 ]}であり、胸腔内に1つ以上の非膵島性線維性腫瘍が存在すると低血糖が伴います。IGF-2のインプリンティングの喪失は、 Beckwith-Wiedemann症候群に見られる腫瘍に共通する特徴です。IGF-2は胎児の膵臓β細胞の発達を促進するため、糖尿病のいくつかの形態に関連していると考えられています。妊娠高血圧症候群はIGF-2脱メチル化領域のメチル化レベルの低下を誘発し、これが子宮内での妊娠高血圧症候群への曝露と乳児の後の人生における代謝性疾患の高リスクとの関連性の背後にあるメカニズムの1つである可能性があります。^{[ 15 ]}動物では、PCB（ポリ塩化ビフェニル） などの毒素がIGF IIの発現に影響を与えることが示されている。^{[ 16 ]}

インスリン様成長因子2はIGFBP3 ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}およびトランスフェリン^{[ 17 ]}と相互作用することが示されている。

• インスリン様成長因子2受容体
• インスリン様成長因子II IRES

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるインスリン様成長因子II