CCAATエンハンサー結合タンパク質

DNAに結合したC/EBPα bZipドメイン。PDBエントリー1nwq ^[1]

CCAATエンハンサー結合タンパク質（またはC/EBP）は、C/EBPαからC/EBPζまでの名前が付けられた6つのメンバーで構成される転写因子のファミリーです。これらはプロモーターとの相互作用を通じて特定の遺伝子の発現を促進します。DNAに結合すると、C/EBPはいわゆるコアクチベーター（CBP ^[2]^{[3]など）をリクルートし、}クロマチン構造を展開したり、基礎転写因子をリクルートしたりすることができます。

関数

C/EBP タンパク質は、いくつかの遺伝子プロモーターに存在するCCAAT (シトシン- シトシン- アデノシン- アデノシン- チミジン) ボックスモチーフと相互作用します。これらは、 C 末端の高度に保存された塩基性ロイシンジッパー (bZIP) ドメインによって特徴付けられます。このドメインは、ロイシンジッパードメインを含むファミリーの他の転写因子 ( c-Fosおよびc-jun ) と同様に、二量体化と DNA 結合に関与しています。C/EBP の bZIP ドメイン構造は、二量体化すると「コイルドコイル」構造を形成するα ヘリックスから構成されます。C/EBP ファミリーのメンバーは、他の C/EBP および他の転写因子とホモ二量体またはヘテロ二量体を形成できます。これらの転写因子には、ロイシンジッパードメインが含まれる場合と含まれない場合があります。二量体化は、C/EBP がDNA の主溝の回文配列を介して DNA に特異的に結合できるようにするために必要です。 C/EBP タンパク質には、N 末端の活性化ドメインと調節ドメインも含まれています。

これらのタンパク質は、肝細胞、脂肪細胞、造血細胞、脾臓、腎臓、脳、その他多くの臓器に存在します。C/EBP タンパク質は、細胞の増殖、成長、分化の制御、代謝、免疫など、さまざまな細胞応答に関与しています。C/EBP ファミリーのほぼすべてのメンバーは、基礎転写装置の構成要素と相互作用することにより、活性化ドメインを介して転写を誘導できます。(C/EBPγ は例外で、機能的な転写活性化ドメインがありません。) その発現は、ホルモン、マイトジェン、サイトカイン、栄養素、その他の要因など、複数のレベルで制御されています。

このタンパク質は哺乳類の神経系で発現し、神経細胞の発達と機能に重要な役割を果たします。C/EBPβは、神経分化、学習、記憶プロセス、グリア細胞と神経細胞の機能、神経栄養因子の発現に役割を果たします。

遺伝子転写

C /EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ遺伝子にはイントロンがありません。C /EBPζには4つのエクソンがあり、C/EBPεには2つあり、プロモーターとスプライシングの代替使用により4つのアイソフォームが生成されます。C/EBPαとC/EBPβの場合、開始コドンの代替使用により、異なるサイズのポリペプチドが生成されます。これは、リボソームスキャンメカニズムが弱いためであると考えられています。C /EBPαのmRNAは2つのポリペプチドに転写できます。C/EBPβの場合、3つの異なるポリペプチドが作られます：LAP*（38 kDa）、LAP（35 kDa）、およびLIP（20 kDa）。最も翻訳されているアイソフォームはLAPで、次にLAP*とLIPです。LIPは、非機能的なヘテロダイマーを形成することにより、他のC/EBPの阻害剤として機能します。

規制

C/EBPβの機能は、リン酸化、アセチル化、活性化、自己調節、他の転写因子、発癌性要素、ケモカインによる抑制など、複数のメカニズムによって制御されています。C/EBPβはCREB、NF-κB、その他のタンパク質と相互作用し、トランス活性化の可能性をもたらします。

C/EBPβ のリン酸化は、活性化または抑制効果を持ちます。たとえば、ヒト C/EBPβ のトレオニン235 のリン酸化、またはマウスとラットの C/EBPβ のトレオニン 188 のリン酸化は、C/EBPβ のトランス活性化能力にとって重要です。C/EBPβ の調節ドメインのリン酸化は、その機能も調節します。

C.エレガンスでは、 cebp-1 mRNA 3'UTRの複数のシス要素がmak-2と相互作用して、神経発達におけるCEBP-1の発現をアップレギュレーションすることが示されました。 ^[4]

臨床的意義

脂肪形成における役割

C/EBPβとδは脂肪細胞分化（脂肪形成）の初期段階で一時的に誘導されるのに対し、C/EBPαは脂肪形成の終末段階で上方制御される。in vitroおよびin vivo研究では、それぞれがこの過程で重要な役割を果たすことが実証されている。例えば、C/EBPβとC/EBPδの両方を欠損したマウスのマウス胎児線維芽細胞（MEF）は、脂肪形成刺激に対する脂肪細胞分化が阻害されている。 ^[5]対照的に、 3T3-L1前脂肪細胞におけるC/EBPβとδの異所性発現は、脂肪形成刺激がない場合でも脂肪形成を促進する。^[6]^{[7] C/EBPβとδは、少なくとも部分的には「マスター」脂肪形成転写因子C/EBPαと}PPARγの発現を誘導することによって、脂肪形成を促進する。

C/EBPαは脂肪形成と正常な脂肪細胞機能の両方に必要です。例えば、肝臓（出生後致死を避けるために必要）以外のすべての組織でC/EBPαを欠くマウスは、異常な脂肪組織形成を示します。^[8]さらに、さまざまな線維芽細胞株でのC/EBPαの異所性発現は脂肪形成を促進します。^[9] C/EBPαはおそらくPPARγの発現を誘導することによって脂肪形成を促進します。^[10]

骨粗鬆症における役割

C/EBPβは骨粗鬆症の発症に関与していることが判明しています。C/EBPβタンパク質の全長アイソフォーム（LAP）はMafB遺伝子を活性化しますが、短いアイソフォーム（LIP）はそれを抑制します。MafB遺伝子の活性化は破骨細胞の形成を抑制します。したがって、LAPの上方制御は破骨細胞の数を減らし、骨粗鬆症のプロセスを弱めますが、LIPの上方制御は逆の効果をもたらし、骨量の減少を増加させます。

LAP/LIPバランスはmTORタンパク質によって決定され、 mTORの発現を阻害することで破骨細胞の活動を止めることができる。^[11]

がんにおける役割

CCAAT/エンハンサー結合タンパク質は、成長停止や分化に関与することが多く、これらのタンパク質が腫瘍抑制活性を持つことを示唆していると解釈されている。しかし、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質の過剰発現は、神経膠芽腫の予後不良と相関し、子宮頸癌のゲノム不安定性を促進し、発癌性役割を示唆している。しかし、重要なのは、C/EBPδが膵管腺癌の腫瘍抑制因子として機能することである。膵臓癌の状況では腫瘍抑制因子がほとんど特定されていないため、これは特に興味深い。^[12]したがって、癌におけるCCAAT/エンハンサー結合タンパク質の機能は明らかに状況に依存しますが、主に腫瘍抑制です。

神経変性における役割

アルツハイマー病やパーキンソン病の患者の剖検では、皮質サンプル中のC/EBPβレベルが増加している。 ^[13]マウスおよびヒトミクログリア細胞株の細胞培養研究でも、病原性炎症およびサイトカイン応答に関連するC/EBPβ活性の増加が見つかっている。C/EBPβによって制御される遺伝子の下流解析は、免疫応答、ミトコンドリアの健康、およびオートファジーにおいて意義がある。これらの細胞プロセスへの分子干渉は、神経変性病態に関与していることが示されている。^[14] C/EBPβおよびその相同体が関与する変性に関連する遺伝的および分子的経路は、Mus musculus、 Drosophila melanogaster、Caenorhabditis elegans、およびDanio rerioを含む複数のモデル生物にわたって保存されている。^[14]^[15] C/EBPβの上流調節因子には、変異または調節不全により神経変性疾患や神経発達疾患に関連することが知られている遺伝子が含まれる。これには、p38とJNKが関与するよく特徴付けられた細胞ストレス応答経路が含まれる。^[16]

参考文献

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外部リンク

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