グルクロン酸

グルクロン酸
名前
	IUPAC名 β- D-グルコピラヌロン酸
	体系的なIUPAC名 (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5,6-テトラヒドロキシオキサン-2-カルボン酸
	その他の名前 β- D-グルクロン酸、GlcA
識別子
CAS番号	6556-12-3 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:28860 ;
ケムスパイダー	392615 ;
ドラッグバンク	DB03156 ;
ECHA 情報カード	100.026.807
ケッグ	C00191 ;
メッシュ	グルクロン酸
パブケム CID	441478;
ユニ	8A5D83Q4RW ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID40273973;
	InChI InChI=1S/C6H10O7/c7-1-2(8)4(5(10)11)13-6(12)3(1)9/h1-4,6-9,12H,(H,10,11 )/t1-,2-,3+,4-,6-/m0/s1 キー: AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N ; InChI=1/C6H10O7/c7-1-2(8)4(5(10)11)13-6(12)3(1)9/h1-4,6-9,12H,(H,10,11 )/t1-,2-,3+,4-,6-/m0/s1 キー: AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWBB;
	笑顔 O=C(O)[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O;
プロパティ
化学式	Ｃ6Ｈ10Ｏ7
モル質量	194.139 グラムモル−1
融点	159～161℃（318～322℉; 432～434K）
関連化合物
関連するウロン酸	アルロン酸、アルトルロン酸、アラビヌロン酸、フルクツロン酸、ガラクツロン酸、グルロン酸、イズロン酸、リキスロン酸、マンヌロン酸、プシクロン酸、リブロン酸、リブルロン酸、ソルブロン酸、タガツロン酸、タルロン酸、キシルロン酸、キシルロン酸
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

グルクロン酸（ギリシャ語のγλεῦκος「甘いワイン、果汁」とοὖρον「尿」に由来）は、尿から初めて分離されたウロン酸です（そのため「ウロン酸」という名前が付けられています）。アラビアゴム（約18％）、キサンタン、紅茶キノコなど多くのゴムに含まれており、微生物、植物、動物の代謝に重要です。

プロパティ

D-グルコースの低エネルギー⁴ C *1配座におけるグルクロン酸のβ* _- D-メチルグリコシド

グルクロン酸はグルコースから得られる糖酸で、6 番目の炭素原子がカルボン酸に酸化されます。生物では、この一次酸化は遊離糖ではなく、 UDP-α -D-グルコース(UDPG) で起こります。

グルクロン酸は、その前駆体であるグルコースと同様に、線状 (カルボキシ)アルドヘキソース(<1%) として、または環状ヘミアセタール(フラノースまたはピラノース) として存在することができます。 D -グルコースなどのアルドヘキソースは、2 つのフラノース型 (α と β) と 2 つのピラノース型 (α と β) を形成できます。フィッシャー規約によれば、グルクロン酸には、C-5 の配置によって、 D -グルクロン酸とL -グルクロン酸の 2 つの立体異性体 (エナンチオマー)があります。ほとんどの生理学的糖はD -配置です。閉環により、環状糖には別の不斉炭素原子 (C-1) があり、その結果、アノマーと呼ばれるさらに 2 つの立体異性体が生じます。 C-1 の配置によって、グルクロン酸には α 型と β 型の 2 つのアノマーがあります。 β- D-グルクロン酸では、C-1 ヒドロキシ基はピラノース環のカルボキシル基と同じ側にあります。遊離糖酸では β 型が優勢 (約 64%) ですが、生物では α 型のUDP-α- D-グルクロン酸(UDPGA) が優勢です。

炭水化物の立体異性体は、1つの（他の）不斉炭素原子の配置のみが異なるため、エピマーと呼ばれます。たとえば、D-マンヌロン酸（C-2）、D-アルロン酸（C-3）、D-ガラクツロン酸（C-4）、およびL-イズロン酸（C-5）は、グルクロン酸のエピマーです。

非平面ピラノース環は、椅子型（2 つのバリエーション）またはボート型配座をとることができます。好ましい配座は、置換基の空間干渉またはその他の相互作用によって異なります。D -グルコースのピラノース型とその誘導体であるD -グルクロン酸は、椅子型⁴ C _{1 を}好みます。

C-1 をカルボキシル基までさらに酸化すると、ジカルボン酸グルカル酸が生成されます。グルクロノラクトンはグルクロン酸の自己エステル (ラクトン) です。

アルドースの直接酸化は、まずアルデヒド基に影響します。アルドースからウロン酸を実験室で合成するには、環状アセタール（アセトニドなど）に変換するなどして、アルデヒド基とヒドロキシ基を酸化から保護する必要があります。

グルクロン酸ナトリウムは、濃硝酸でデンプンを直接酸化することで生成できます。この方法では、水の利用可能性が低いため、デンプンポリマーは加水分解されず、遊離ヒドロキシルのみが酸化されます。これは、二酸化窒素がデンプンを酸化するのとほぼ同じです。この反応が完了し、デンプン/硝酸混合物が透明になると (二酸化窒素ガスを放出した後)、溶液を希釈して別の鉱酸で加水分解できます。次に、酸化を水酸化ナトリウム (または重炭酸ナトリウム) でゆっくりと停止し、溶液から結晶化できるグルクロン酸ナトリウムを形成します。遷移金属と反応して、グルクロン酸鉄 (III)、グルクロン酸鉄 (II)、グルクロン酸銅 (II) などの錯体を形成します。

機能

プロテオグリカン

グルクロン酸はプロテオグリカンやグリセロ脂質の一般的な構成要素である: ^{[引用が必要]}

ヘパリンは血液凝固の阻害剤であり、肥満細胞、肺、肝臓に存在します。
コンドロイチン硫酸は、軟骨、大動脈、結合組織、骨、皮膚に大量に含まれています。
デルマタン硫酸は皮膚、心臓、血管に含まれるプロテオグリカンです。
ケラタン硫酸は角膜、軟骨、骨に含まれています。
ヒアルロン酸は結合組織、皮膚、軟骨、滑液に大量に存在します。
グルクロン酸またはガラクツロン酸のグリコグリセロ脂質は細菌の細胞壁を形成します。

グルクロン酸抱合

UDP-α -D-グルクロン酸（UDPGA）は、親油性の異種および内生生物のフェーズII代謝（抱合）に関与することが多い。これらの結合には、チオール、アミン、およびヒドロキシ基とのグリコシド結合、またはカルボキシル基およびヒドロキシル基とのエステル化が関与する。この結合プロセスは、グルクロン酸抱合（またはグルクロン酸抱合）として知られている。グルクロン酸抱合は主に肝臓で起こるが、その触媒を担う酵素、UDP-グルクロン酸基転移酵素（UDP-GT）は、腸、腎臓、脳、副腎、脾臓、胸腺など、すべての主要な臓器に存在していることがわかっている。^[2]^[3]類似の反応が他のU DP-ウロン酸（例：D-ガラクツロン酸）でも起こる。

グルクロン酸抱合によって生じるグリコシドは β- D -グルクロン酸抱合体、その塩およびエステルはグルクロン酸抱合体と呼ばれます。人体はグルクロン酸抱合体を利用して、アルコール、フェノール、カルボン酸、メルカプタン、第一級および第二級脂肪族アミン、およびカルバメートの水溶性を高め、こうすることで、その後の尿または便（肝臓からの胆汁経由）による体外排出を大幅に高速化します。カルボキシル基は生理学的 pH でイオン化されるため、共役化合物は水溶性になります。分子量が 60,000 を超える化合物は腎臓排泄には大きすぎるため、胆汁とともに腸に排泄されます。新生児はこの抱合系が欠損しているため、クロラムフェニコールなどの薬剤に対して特に脆弱であり、グルクロン酸を加えると不活性化され、灰白乳児症候群を引き起こします。ビリルビンは、ビリルビンジグルクロン酸抱合体（80%）、ビリルビングルクロン酸抱合体（20%）、および非抱合型ビリルビン（< 1%）として胆汁中に排泄されます。クリグラー・ナジャー症候群およびジルベール症候群では、突然変異によりUDPGT活性が低下するかほとんど消失し、黄疸を引き起こします。

代謝と排泄が主にまたは完全にグルクロン酸抱合に依存する複数の薬剤/物質を組み合わせると、体内のグルクロン酸の供給を使い果たす可能性があります。このような物質のほとんどは、グルクロン酸の枯渇後に顕著になる二次代謝経路を持っていますが、代謝率は十分に低下し、システム内のすべてのグルクロン酸基質が顕著に蓄積されます。これにより、血液中の薬剤濃度が医学的に意味のある量まで上昇することがよくあります。最も重篤なケースでは、恒久的で衰弱させる臓器障害（特に肝臓、腎臓、心臓、脳）や、さらには死亡が発生することが知られています。エタノール、モルヒネ、パラセタモール（アセトアミノフェン）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（NSAID）、内因性ステロイド、および特定のベンゾジアゼピンはすべて GCA 枯渇に寄与する可能性がありますが、エタノールとアセトアミノフェンは、グルクロン酸枯渇に起因すると明確にされている偶発的な過剰摂取のケースに最も一般的に関与している物質です。

GCA の過剰摂取も健康に有害である^[要出典]。タバコの煙、ほとんどのバルビツール酸、および一部のカルバメートは、実際に GCA 生成を刺激することが知られている。GCA 活性の上昇は、グルクロン酸基質の濃度と代謝半減期の減少をもたらし、グルクロン酸抱合薬の血漿レベルが治療閾値を下回る原因となる。基質の過剰なグルクロン酸抱合は、影響を受ける薬剤の従来の用量に対する反応が不十分になる可能性があり、薬剤の治療指数が非常に広い場合を除き、一般的に薬物療法の急性失敗をもたらし、1 つ以上の関連する薬剤から、同等のレジメンの非グルクロン酸抱合代替薬への移行が必要となる。厳選された抗うつ薬と広範囲の抗精神病薬はグルクロン酸抱合リガンドですが、その作用機序と薬物動態特性が遅延しているため、血漿濃度の低下がすぐには現れず、薬物治療開始前の患者の行動や思考パターンに徐々に回帰するのではなく、突然の激しい症状の再発として現れる傾向があります。

グルクロニドは、腸内細菌叢に存在するβ-グルクロニダーゼによってそれぞれのアグリコンに加水分解され、腸から再吸収され、血液とともに肝臓に戻ります。結果として生じるサイクルは、腸肝循環と呼ばれます。腸肝循環を受ける化合物はゆっくりと排泄され、通常、体内での半減期が長くなります。

特定のグルクロン酸抱合体は求電子性であり、中毒プロセスにおいて機能する可能性がある。いくつかのカルボン酸（エステル）グルクロン酸抱合体のアグリコン部分の共有結合は、例えばトランスアシル化反応を介して血清アルブミンの求核部位に起こることが知られている。^[4]

フェノールは、芳香族炭化水素の量的に重要なP450由来の代謝物であり、UDP-GTと硫酸基転移酵素の両方の基質です。哺乳類では、硫酸形成は親和性が高く容量が低いシステム（硫酸が枯渇するため）であるのに対し、グルクロン酸抱合は親和性が低く容量が高い（それでも枯渇する可能性がある）システムであるため、グルクロン酸抱合がフェノールまたはフェノール前駆体（ベンゼン）とともに優勢です。^[4]

病気における役割

グルクロン酸、およびエタノールのグルクロン酸抱合代謝物であるエチルグルクロン酸抱合体（ETG）は、Toll様受容体4に作用して急性および慢性の炎症状態を悪化させるとともに、体内の内因性炎症シグナル分子の生成と放出をアップレギュレーションすることで、慢性疼痛患者の疼痛の重症度を増大させる。TLR4受容体の長期作動（GCA、ETG、およびアヘン剤から生じるものなど）により、慢性疼痛状態が以前よりもかなり重症であると認識される一方、以前から耐えられるが時折疼痛を伴う活動は以前よりも疼痛が増し、より短時間で身体的に負担の少ない活動によって悪化し始める。また、徐々に有害（刺激性）が弱まる刺激に対しても同様に疼痛反応を引き起こし、最終的にはほとんどの人にとっては痛みをほとんど引き起こさない刺激によっても相当な苦痛を感じるようになる。^[5]

使用

尿中ステロイドおよび血液中のステロイド複合体の測定。エチルグルクロニドおよびエチル硫酸はエタノールの代謝物として尿中に排泄され、アルコールの使用または依存を監視するために使用されます。

グルクロン酸とグルコン酸はコンブチャ茶に含まれる発酵産物です。^[6]

グルクロン酸はアスコルビン酸（ビタミンC 、以前はL-ヘキスロン酸と呼ばれていました）の前駆体です。アスコルビン酸は高等植物、藻類、酵母、およびほとんどの動物によって生合成されます。成体のヤギは1日に約13gのビタミンCを生成します。この能力は、一部の哺乳類（人間やモルモットを含む）や昆虫、無脊椎動物、およびほとんどの魚には欠けています。これらの種は、生合成酵素L-グルコノラクトンオキシダーゼを欠いているため、外部からのアスコルビン酸の供給が必要です。^[7]

グルクロニド 4-メチルウンベリフェリル-β- D -グルクロニド (MUG) は、大腸菌の存在を検査するために使用されます。大腸菌は、 MUG 分子を紫外線下で検出可能な蛍光物質に加水分解する酵素 β-グルクロニダーゼを生成します。

参照

参考文献

^ シグマアルドリッチのD-グルクロン酸
^ Ohno S, Nakajin, Shizuo (2008-10-06). 「リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によるヒトUDP-グルクロン酸転移酵素のmRNA発現の測定とさまざまなヒト組織における局在化への応用」.薬物代謝と体内動態. 37 (1).アメリカ薬理学および実験治療学会: 32–40. doi :10.1124/dmd.108.023598. PMID 18838504. S2CID 5150289. 2010-11-07閲覧.
^ Bock K, Köhle C (2005). 「UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A6: 構造、機能、および調節の側面」。第 II 相結合酵素および輸送システム。酵素学の方法。第 400 巻。pp. 57–75。doi : 10.1016/S0076-6879(05) 00004-2。ISBN 978-0-12-182805-9. PMID 16399343。
^ ab Tanya C McCarthy、Christopher J Sinal (2005)、「バイオトランスフォーメーション」、Encyclopedia of Toxicology、第1巻（第2版）、Elsevier、pp. 299–312、ISBN 0-12-745354-7
^ Lewis SS、Hutchinson MR、Zhang Y、Hund DK、Maier SF、Rice KC、Watkins LR (2013)。「グルクロン酸とエタノール代謝産物エチルグルクロニドはToll様受容体4の活性化と疼痛増強を引き起こす」。脳、行動、免疫。30 :24–32。doi :10.1016/ j.bbi.2013.01.005。PMC 3641160。PMID 23348028。
^ Blanc P (1996年2月). 「茶葉菌代謝産物の特性」. Biotechnology Letters . 18 (2): 139–142. doi :10.1007/BF00128667. S2CID 34822312.
^ ゲルハルト・ミハル、ディートマー・ショームバーグ（2012）、生化学経路：生化学と分子生物学のアトラス（第2版）、ワイリー、p. 145a、ISBN 978-0-470-14684-2

[1] シグマアルドリッチのD-グルクロン酸

[Ohno-2] Ohno S, Nakajin, Shizuo (2008-10-06). 「リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によるヒトUDP-グルクロン酸転移酵素のmRNA発現の測定とさまざまなヒト組織における局在化への応用」.薬物代謝と体内動態. 37 (1).アメリカ薬理学および実験治療学会: 32–40. doi :10.1124/dmd.108.023598. PMID 18838504. S2CID 5150289. 2010-11-07閲覧.

[3] Bock K, Köhle C (2005). 「UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A6: 構造、機能、および調節の側面」。第 II 相結合酵素および輸送システム。酵素学の方法。第 400 巻。pp. 57–75。doi : 10.1016/S0076-6879(05) 00004-2。ISBN 978-0-12-182805-9. PMID 16399343。

[et-4] Tanya C McCarthy、Christopher J Sinal (2005)、「バイオトランスフォーメーション」、Encyclopedia of Toxicology、第1巻（第2版）、Elsevier、pp. 299–312、ISBN 0-12-745354-7

[5] Lewis SS、Hutchinson MR、Zhang Y、Hund DK、Maier SF、Rice KC、Watkins LR (2013)。「グルクロン酸とエタノール代謝産物エチルグルクロニドはToll様受容体4の活性化と疼痛増強を引き起こす」。脳、行動、免疫。30 :24–32。doi :10.1016/ j.bbi.2013.01.005。PMC 3641160。PMID 23348028。

[6] Blanc P (1996年2月). 「茶葉菌代謝産物の特性」. Biotechnology Letters . 18 (2): 139–142. doi :10.1007/BF00128667. S2CID 34822312.

[7] ゲルハルト・ミハル、ディートマー・ショームバーグ（2012）、生化学経路：生化学と分子生物学のアトラス（第2版）、ワイリー、p. 145a、ISBN 978-0-470-14684-2