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| エイリアス | FMR1、FMRP、FRAXA、POF、POF1、脆弱X精神遅滞1、FMRP翻訳調節因子1、脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：309550; MGI : 95564;ホモロジーン: 1531;ジーンカード：FMR1; OMA :FMR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FMR1（脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質1）は、脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質（FMRP）と呼ばれるタンパク質をコードするヒト 遺伝子[5]です。 [6]このタンパク質は、脳に最も多く見られ、正常な認知発達と女性の生殖機能に不可欠です。この遺伝子の変異は、脆弱X症候群、知的障害、早発卵巣不全、自閉症、パーキンソン病、発達遅延、その他の認知障害につながる可能性があります。 [7] FMR1の前変異は、世界中で200万人を超える人々に影響を与える幅広い臨床表現 型に関連しています。 [8]
関数
シナプス可塑性
FMRPはニューロンのさまざまな領域で多様な機能を果たしますが、これらの機能は十分には解明されていません。FMRPは、mRNAの核質間輸送、樹状突起のmRNAの局在、シナプスタンパク質合成に関与していると考えられています。[9]脆弱X症候群の研究は、FMRP喪失がニューロンに及ぼす影響の観察を通じて、FMRPの機能性の理解に大きく貢献しました。脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質のマウスモデルは、シナプス可塑性におけるFMRPの関与を示唆しました。[10]シナプス可塑性には、シナプス受容体の活性化に反応して新しいタンパク質が生成されることが重要です。刺激に反応してタンパク質が生成されることで、学習と記憶のプロセスに関連する永続的な物理的変化とシナプス結合の変化が起こると考えられています。
グループ 1 代謝型グルタミン酸受容体(mGluR) シグナル伝達は、FMRP 依存性シナプス可塑性において重要な役割を果たしていることが示唆されている。シナプス後 mGluR 刺激は、セカンドメッセンジャーシステムを介してタンパク質合成の上方制御をもたらす。[11]シナプス可塑性における mGluR の役割は、mGluR 刺激後の樹状突起棘伸長の観察によってさらに証明されている。 [12]さらに、mGluR 活性化はシナプス近くで FMRP の合成をもたらす。生成された FMRP は、mGluR 刺激後にポリリボソーム複合体と結合し、翻訳プロセスにおける脆弱 X メッセンジャーリボ核タンパク質の関与を示唆している。これはさらに、シナプスタンパク質合成およびシナプス接続の成長における FMRP の役割を支持するものである。[13] FMRP の喪失は、異常な樹状突起棘表現型をもたらす。具体的には、マウスのサンプルでFMR1遺伝子を欠失させると、脊柱シナプスの数が増加しました。[14]
翻訳における役割
FMRPがシナプス可塑性に及ぼす影響の提案されたメカニズムは、翻訳の負の調節因子としての役割によるものである。FMRPはポリリボソームと結合するRNA結合タンパク質である。[13] [15] FMRPのRNA結合能力は、そのKHドメインとRGGボックスに依存している。KHドメインは、多くのRNA結合タンパク質を特徴付ける保存されたモチーフである。このドメインの変異誘発は、FMRPのRNAへの結合を損なう結果となった。[16]
FMRPはmRNAの翻訳を阻害することが示されています。FMRPタンパク質の変異は、野生型では可能であった翻訳を抑制できなかったのに対し、変異型では翻訳を抑制できなくなりました。[17]前述のように、mGluR刺激はFMRPタンパク質レベルの上昇と関連しています。さらに、mGluR刺激はFMRP標的mRNAレベルの上昇をもたらします。ある研究では、FMRP欠損マウスではこれらの標的mRNAによってコードされるタンパク質の基礎レベルが著しく上昇し、不適切に制御されていることがわかりました。[18]
FMRP 翻訳抑制は、翻訳の開始を阻害することによって作用する。FMRP はCYFIP1に直接結合し、CYFIP1 は翻訳開始因子eIF4Eに結合します。FMRP-CYFIP1 複合体は eIF4E 依存性の開始を禁止し、それによって翻訳を抑制するように作用します。[19]脆弱X症候群で観察された表現型に適用すると、過剰なタンパク質レベルと翻訳制御の低下は、脆弱X症候群における FMRP による翻訳抑制の喪失によって説明できます。[19] [20] FMRP は、大規模な標的 mRNA グループの制御に作用しますが、FMRP の翻訳制御の範囲は不明です。このタンパク質は、細胞骨格タンパク質Arc/Arg3.1およびMAP1B、およびCaM キナーゼ IIをコードするものを含む、シナプスでの標的 mRNA の翻訳を抑制することが示されている。[21]さらに、FMRPはPSD-95およびGluR1/2 mRNAに結合します。重要なことに、これらのFMRP結合mRNAは神経可塑性において重要な役割を果たします。
FMRP の翻訳制御は、mGluR シグナル伝達によって制御されていることが示されています。mGluR 刺激により、mRNA 複合体がシナプスに輸送され、局所的なタンパク質合成が行われる可能性があります。FMRP 顆粒は樹状突起でMAP1B mRNA およびリボソーム RNAとともに局在することが示されており、この複合体全体が局所的なタンパク質合成のために樹状突起に輸送される必要がある可能性を示唆しています。さらに、微小管は、 mGluR 依存性の FMRP の樹状突起への移行に必要な構成要素であることがわかりました。[9] FMRP は、mRNA カーゴと微小管の会合を助けることで、局所的なタンパク質合成において追加の役割を果たしている可能性があります。[22]このように、FMRP は輸送効率だけでなく、輸送中の翻訳の抑制も制御できます。最後に、FMRP の合成、ユビキチン化、およびタンパク質分解は、mGluR シグナル伝達に応答して急速に起こるため、翻訳制御因子の極めて動的な役割が示唆されます。[18]
遺伝子発現
FMR1遺伝子はX 染色体上にあり、CGG トリヌクレオチドの繰り返しが含まれています。ほとんどの人では、CGG セグメントは約 5 ～ 44 回繰り返されます。CGG セグメントの繰り返し回数が多いと、認知機能や生殖機能に障害が生じます。米国医学遺伝学・ゲノム学会によると、45 ～ 54 回の繰り返しがある場合、これは「グレーゾーン」または境界リスクと見なされ、55 ～ 200 回の繰り返しは前変異と呼ばれ、200 回を超える繰り返しは FMR1 遺伝子の完全な変異と見なされます。[23]完全な変異を持つ人の繰り返し拡張の最初の完全な DNA 配列は、2012 年に科学者によってSMRT シーケンシングを使用して生成されました。[24]これはトリヌクレオチド繰り返し障害の例です。 トリヌクレオチド繰り返し拡張は、DNA 修復またはDNA 複製中の鎖のずれの結果である可能性があります。[25]
FMRPはDNA損傷応答において機能するクロマチン結合タンパク質である。[26] [27] FMRPは減数分裂染色体 上の部位を占め、精子形成中のDNA損傷応答機構の動態を制御する。[26]
FMR1遺伝子は、 X染色体の長腕（q）の27.3番目の塩基対146,699,054から146,738,156までの 位置にあります。
関連する症状
脆弱X症候群
脆弱X症候群のほぼすべての症例は、FMR1遺伝子のCGGトリヌクレオチド反復の拡大によって引き起こされます。これらの症例では、CGGが200回から1,000回以上異常に繰り返されます。その結果、FMR1遺伝子のこの部分がメチル化され、遺伝子がサイレンシングされます（オフになり、タンパク質が生成されません）。十分なFMR1がないと、脆弱X症候群に見られる身体異常に加えて、重度の学習障害または知的障害が発生する可能性があります。
脆弱X症候群の全症例のうち1%未満は、FMR1遺伝子の一部または全部を欠失させる、または塩基対を変化させる変異によって引き起こされ、遺伝子内のアミノ酸の1つに変化をもたらします。これらの変異はFMRPの3次元形状を破壊したり、タンパク質の合成を妨げたりして、脆弱X症候群の兆候や症状を引き起こします。
FMR1遺伝子の CGG 配列が 55 回から 200 回繰り返される場合、前変異と呼ばれます。前変異を持つ人のほとんどは知的には正常ですが、これらの人の中には脆弱 X 症候群に見られる身体的特徴 (突出した耳など) の軽度バージョンを持つ人もおり、不安やうつ病などの精神衛生上の問題を抱える場合があります。
脆弱X線関連振戦・運動失調症候群
前変異は、脆弱なX関連振戦/運動失調症候群（FXTAS）のリスク増加と関連しています。FXTASは、運動失調（協調運動障害）、振戦、記憶喪失、下肢感覚喪失（末梢神経障害）、および精神および行動の変化を特徴とします。この障害は通常、人生の後半に発症します。
卵巣の早期老化
FMR1遺伝子は、認知神経学的影響とは無関係に、卵巣機能において非常に重要な役割を果たしている。脆弱X症候群を引き起こさないCGGリピートの軽微な拡大は、潜在性原発性卵巣機能不全とも呼ばれる早期卵巣老化のリスク増加と関連しており、これは女性が早期に卵巣機能を消耗する状態である。[28] [29] [30]
多嚢胞性卵巣症候群
FMR1 の非常に特殊なサブ遺伝子型が多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) と関連していることが判明しました。ヘテロ接合性正常/低と呼ばれる遺伝子発現は、女性が若いときに PCOS のような過剰な卵胞活動と卵巣機能亢進を引き起こす可能性があります。
インタラクション
FMR1 は以下と相互作用することが示されています:
- CYFIP1 , [31]
- CYFIP2、[31] [32]
- FXR1、[33] [34]および
- FXR2、[33] [34] [35]
- NUFIP1、[32] [36] および
- NUFIP2 . [32]
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