老化の進化

アウグスト・ヴァイスマンは、ダーウィン進化論のメカニズムを現代的な理論的枠組みで解釈し、定式化した人物である。1889年、彼は老化は進化に必要な世代交代を維持するために次世代のための場所を作る生命のプログラムの一部であると理論づけた。^{[ 5 ]}老化という特性が有害な影響のために選択された（適応）という考えは、20世紀の大部分でほとんど否定されたが、理論モデルでは、集団間の移動が少ない場合、利他的な老化が進化する可能性があることが示唆されている。 ^{[ 6 ]}ヴァイスマンは後にこの理論を放棄し、しばらくして「プログラムされた死」理論を提唱した。

自然選択は、生物が環境に適応しやすくするプロセスであり、最も適した個体が生存し、より多くの子孫を残すと予測されます。自然選択は、生殖成功と生涯適応度を最適化するために、生活史特性に作用します。この文脈での適応度は、生物が生存して繁殖する可能性を指します。これは環境に基づいており、集団内の他の個体との相対的なものです。生活史特性の例には、最初の繁殖時の年齢とサイズ、産まれたサイズと子孫の数、および生殖寿命の期間などがあります。生物は、さまざまなエネルギー配分の間に存在するトレードオフのために生涯を通じて変化する特定のパターンに従って、成長、繁殖、および維持にエネルギーを投入します。たとえば、現在の繁殖と将来の繁殖への投資は、もう一方の犠牲の上に成り立ちます。しかし、自然選択は、生物が老化するにつれてそれほど効果的ではなくなります。突然変異蓄積（MA）と拮抗的多面発現（AP）は、老化に寄与する2つの要因です。^{[ 7 ]} MAとAPの両方が、適応度の年齢に関連した低下に寄与します。^{[ 8 ]}ランダムな生殖細胞系の加齢関連変異アレルが蓄積することは、突然変異蓄積として知られています。体細胞突然変異は遺伝せず、発生上の変異の源にすぎないことに注意してください。ショウジョウバエの研究により、突然変異蓄積は「加齢特異的な相加効果」を持つアレルの組み合わせを促進し、ストレス反応の低下、ひいては加齢に伴う適応度の低下を引き起こすことが示されています。^{[ 7 ]}世代あたりの生殖細胞分裂の数は系統によって異なり、ゲノムサイズに関係しています。ヒトの場合、男性では世代あたり401回の生殖細胞分裂が起こり、女性では31回です。^{[ 9 ]}

メダワーの理論は、1957年にジョージ・C・ウィリアムズによって批判され、後にさらに発展させられた。ウィリアムズは、動物が「老衰で死ぬ」わけではないとしても、老化が多くの死因となっている可能性があると指摘した。^{[ 1 ]}彼は、生命の競争的な性質のために老化が早期老化を引き起こす可能性があるという考えから仮説を始めた。わずかな老化でも致命的になる可能性があるため、自然選択は確かにそれを考慮しており、老化はコストがかからないわけではない。^{[ 17 ]}

ウィリアムズは最終的に、拮抗的多面発現と呼ばれる独自の仮説を提唱した。多面発現とは、表現型に複数の影響を与える1つの突然変異を意味する。^{[ 18 ]}一方、拮抗的多面発現は、1つの遺伝子が2つの形質を生み出し、一方が有益で他方が有害である場合を指す。本質的に、これは人生の初期には利益をもたらすが、後にコストが蓄積される遺伝子を指す。^{[ 1 ]}言い換えれば、拮抗的多面発現とは、2つの形質間の結果として生じる関係が負である場合である。それは、1つの表現型形質が、後の加速的な老化、成長、および維持を犠牲にして、現在の生殖にプラスの影響を与える場合である。拮抗的多面発現は、主要な遺伝子座の効果を修飾する突然変異が発生しない限り永続的である。^{[ 13 ]}

拮抗的多面発現は今日では有力な理論となっているが、これは主に既成事実として受け入れられているに過ぎず、十分に検証されているとは言えない。研究によると、これはすべての遺伝子に当てはまるわけではなく、理論の部分的な妥当性を示すものと考えられるかもしれないが、遺伝的トレードオフが老化の根本原因であるという中核的な前提を覆すものである。

繁殖実験において、マイケル・R・ローズは長寿のショウジョウバエを選抜した。拮抗的多面発現に基づき、ローズは長寿化によって生殖能力が低下すると予想した。彼のチームは、元のハエの2倍以上長生きするハエを繁殖させることに成功したが、驚いたことに、長寿の近親交配されたハエは、短命のハエよりも多くの卵を産んだ。これは多面発現理論にとってまたしても挫折となったが、ローズは実験上のアーティファクトである可能性もあると主張している。^{[ 19 ]}

1977年にトーマス・カークウッドによって提唱された3つ目の主流理論は、身体は利用可能な資源を予算化しなければならないと仮定している。身体は代謝、生殖、修復および維持のために環境から得た資源を使用するが、資源の供給が限られている場合、身体は妥協しなければならない。この理論によれば、この妥協により身体は修復機能にエネルギーを再配分し、それが加齢とともに身体が徐々に衰える原因となる。^{[ 2 ]}

この理論に対する注意点として、このエネルギーの再配分は、制限された資源ではなく時間に基づいていることが示唆されています。この概念は、年齢と生態的ニッチによって決定される、設定された最適な期間内に繁殖するという進化的な圧力に焦点を当てています。これが成功する方法は、細胞レベルでの損傷修復に時間とエネルギーを割り当てることによって、損傷が蓄積し、妊娠期間が長い生物に比べて寿命が短くなることです。この概念は、哺乳類細胞におけるゲノム安定性の比較分析から生じています。^{[ 20 ] [ 21 ]}

反対意見の一つは、カロリー制限が寿命を延ばすという効果に基づいている。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}しかし、食事制限が生涯の繁殖成功（適応度）を高めることは示されていない。なぜなら、食料の入手可能性が低い場合、繁殖量も低くなるからである。さらに、カロリーは、生物にとって供給が限られている可能性があり、適応度の複数の側面に影響を与える可能性のある唯一の資源ではない。

DNAの突然変異と発現が生物の表現型に影響を与えるのと同様に、DNAの損傷と突然変異の蓄積も高齢者の表現型に影響を与えます。DNA、RNA、タンパク質などの高分子の損傷と組織や臓器の劣化が老化の基盤です。種特異的な老化速度は、生殖期後に現れる有害な変化によるものです。「ミトコンドリアDNA（mtDNA）は細胞代謝、アポトーシス、酸化ストレス制御を調節します」^{[ 25 ]} 。したがって、mtDNAの損傷は、老化に関連する表現型に寄与するもう1つの要因です。神経変性と癌は、DNA損傷とともに現れる2つの要因です。したがって、加齢に伴う疾患を認識し、健康寿命を促進する可能性のあるライフスタイルを開発するために、加齢に伴うDNA損傷とDNA修復の関連性の変化を理解する必要があります。^{[ 26 ]}

DNA損傷老化説は、 DNA損傷が生物界に遍在し、老化の主な原因であると仮定している。^{[ 27 ]}この理論は、DNAの損傷によって老化が時間とともに起こるという考えに基づいている。例えば、哺乳類の脳や筋肉の研究では、細胞が有糸分裂している初期発生段階ではDNA修復能力が比較的高いが、細胞が分裂後状態に入ると大幅に低下することが示されている。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

DNA修復能力の発現低下の影響は、DNA損傷の蓄積増加である。これにより遺伝子転写が阻害され、老化を特徴づける細胞および組織機能の進行性喪失が引き起こされる。DNA損傷に対する反応として、酸化ストレスによって引き起こされる反応の1つはp53の活性化である。^{[ 31 ]} p53タンパク質はDNAに結合し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1としても知られるp21の産生を刺激する。これにより、DNA損傷が修復されない限り、細胞は細胞分裂の次の段階に進むことができない。しかし、p21細胞はアポトーシスを引き起こす可能性がある。アポトーシスまたはプログラム細胞死は、免疫系、骨格筋、および老化関連機能不全の段階的な劣化と関連している。^{[ 32 ]}

テロメアは染色体の末端を保護する反復ヌクレオチド配列であり、酸化ストレスに敏感で、染色体複製中に分解します。テロメラーゼは、分解したテロメアの修復と置換を助けるリボヌクレオチドタンパク質です。しかし、テロメラーゼはすべての細胞で普遍的に発現しているわけではありません。ヒトや他の大型哺乳類では、テロメラーゼの発現は初期胚発生後に徐々に停止し、生殖細胞でのみ活性を維持します。そのため、ヒトのテロメアは細胞複製ごとに短くなります。テロメアが一定の長さに達すると、DNA損傷を防ぐために細胞分裂が停止します。これは細胞老化と呼ばれます。^{[ 33 ]}また、新たな研究では、テロメアの短縮とミトコンドリア機能不全との関連性も示されています。^{[ 34 ]}それにもかかわらず、テロメラーゼの過剰発現は癌のリスクを高めます。テロメアが修復され続けると、寿命が延びる可能性は高くなりますが、細胞分裂も増え、突然変異の可能性も高くなり、癌につながる可能性があります。したがって、長寿細胞は単なる時限爆弾です。そのため、テロメラーゼ活性を高めることは解決策ではなく、細胞の寿命を延ばすだけです。ハダカデバネズミはテロメラーゼ活性が高く、長生きし、癌にならないと考えられていたため、この仮説の例外である可能性があります。^{[ 35 ]}しかし、ハダカデバネズミも実際には癌になります。^{[ 36 ] [ 37 ]}

ワイスマンの「プログラムされた死」理論などの理論は、老化による衰えや死は生物の進化的な設計の意図的な結果であると示唆しており、プログラムされた老化理論または適応老化理論と呼ばれている。

進化可能性に基づくプログラムされた維持理論^{[ 38 ]}は、修復メカニズムはカロリー制限などの条件を感知できる共通の制御メカニズムによって制御され、特定の種の寿命に関係している可能性があると示唆している。この理論では、生存技術は、哺乳類の老化の非プログラム理論に見られるような個々の維持メカニズムではなく、制御メカニズムに基づいている。

哺乳類の老化に関する非プログラム理論^{[ 39 ]}では、種によって維持と修復の能力が異なるとされています。長寿種は、酸化、テロメア短縮、その他の劣化プロセスなどによる損傷を相殺する多くのメカニズムを備えています。性成熟年齢が早い短命種は、長寿の必要性が低く、より効果的な修復メカニズムを進化または保持していません。そのため、損傷はより急速に蓄積され、早期に症状が現れ、寿命が短くなります。老化の症状にはさまざまな原因があるように見えるため、維持と修復の機能も多種多様であると考えられます。

選択的シャドウイングは、個体が性的に成熟した段階を過ぎると、一般的に選択圧が低下するという前提に基づいた、老化に関する進化論の一つである。その結果、性的適応度を考慮しないシャドウイングが形成され、個体が老化するにつれて性的適応度は考慮されなくなる。これは、自然選択の力が年齢とともに低下するという考え方を裏付けるものであり、この考え方はピーター・B・メデワーとJBS・ホールデンによって初めて提唱された。

「メダワー、ウィリアムズらが老化の進化論を発展させることを可能にした重要な概念的洞察は、自然選択の力、つまり年齢に応じて生存率や繁殖力に選択がどれだけ効果的に作用するかを示す尺度が、加齢とともに低下するという考えに基づいている。」^{[ 40 ]}

メデワーは、個体の加齢に伴い集団の生存率が低下する一方で、繁殖率は一定に保たれることを示すモデルを開発した。繁殖確率は通常、性成熟期にピークを迎え、個体の加齢とともに低下するが、残りの個体群は選択の影に入るにつれて加齢とともに減少する。このモデルはまた、病気、気候変動、捕食者といった危険で予測不可能な環境条件のために、多くの個体が性成熟後まもなく死亡するというメデワーの理論を裏付けている。その結果、個体が生き残り、加齢に伴う影響を受ける確率は比較的低い。

同様に、多くの有益な突然変異は、個体の後の人生でプラスの効果をもたらす場合、選択によって排除されます。たとえば、有益な突然変異または有害な突然変異が個体の生殖期後にのみ発生する場合、適応度に影響を与えないため、選択によって排除されることはありません。したがって、これらの後期の突然変異と効果は、選択の「影の領域」にあると考えられています。^{[ 41 ]}

集団選択は、特定の集団のすべてのメンバーが状況に応じて共に成功するか失敗するかのどちらかであるという考えに基づいています。このメカニズムでは、遺伝的浮動が集団全体に集団的に発生し、その集団を同種の他の集団から区別します。これは、個人ではなく集団に焦点を当てているため、個体選択とは異なります。^{[ 42 ]}

生殖を終えた個体も世代間の継承を行うことがよくある。ハンドウイルカやゴンドウクジラは孫を守る。一部の哺乳類、多くの昆虫、約200種の鳥類では協力繁殖が見られる。類人猿の生存における性差は、子孫の世話と相関する傾向がある。また、エフェの乳児は10人以上の人々に世話されることが多い。リーは、継承による選択（あらゆる年齢において）と繁殖力による選択を統合した正式な理論を開発した。^{[ 43 ]}

進化可能性とは、種が現在の環境への遺伝的適応を速めることで利益を得られるという概念である。以下の例では、この概念を用いて、老齢個体を排除することが種全体にとって有益である可能性を論じている。

スクラチェフ（1997）^{[ 44 ]}は、プログラムされた老化は、生存と繁殖に対する徐々に増大する挑戦または障害を提供することで進化のプロセスを助け、それによって有益な特性の選択を強化すると示唆している。

ゴールドスミス（2008）^{[ 45 ]}は、世代数と進化速度の増加は種にとって有益であるが、高齢の個体が遺伝子プールを支配しないように寿命を制限することも重要であると提唱した。

Yang (2013) のモデル^{[ 6 ]}もまた、老化が局所集団における新しい適応遺伝子の蓄積を加速させるという考えに基づいている。しかし、Yang は論文全体を通して「進化可能性」という用語を「遺伝的創造性」に変更し、老化が「進化可能性」という言葉が示唆するよりも短期的な利益をもたらす可能性があることを理解しやすくした。

レナートとヴァシュク（2016）^{[ 46 ]}もまた、老化の進化を促進する主なメカニズムとして進化可能性を挙げている。しかし、彼らは、実際の老化速度は適応であるとしても、老化自体は避けられないと提唱した。言い換えれば、進化は老化の速度を変えることはできるが、どんなに遅くても老化は必ず起こるということである。

死亡率とは、特定のグループにおける特定の期間の死亡数です。^{[ 47 ]}死亡率には、内在的死亡率と外在的死亡率の2種類があります。内在的死亡率は、生来のプロセスによる生理的衰退である老化による死亡と定義され、外在的死亡率は、捕食、飢餓、事故などの環境要因の結果です。たとえば、コウモリなどの飛翔動物は捕食者が少ないため、外在的死亡率が低くなります。鳥類は温血動物で、多くの小型哺乳類と大きさが似ていますが、寿命は5〜10倍も長いことがよくあります。鳥類は地上に生息する哺乳類よりも捕食されることが少ないため、外在的死亡率が低くなります。

体格と寿命の関係を調べると、動物園や自然保護区のような管理された環境では、捕食性の哺乳類は被食性の哺乳類よりも長生きする傾向があることがわかる。霊長類（ヒト、サル、類人猿など）の寿命が体格に比べて長いのは、知能が高いため外的要因による死亡率を低く抑えることができるからである。

プロジェロイド症候群は、早老症に関連する遺伝性疾患です。プロジェロイド症候群は、脱毛や心血管疾患など、生理的老化に似た特徴を持つことが特徴です。^{[ 49 ]}

ブルーム症候群は、低身長、染色体不安定性、癌になりやすい体質、日光過敏症を特徴とするまれな常染色体劣性疾患です。^{[ 61 ]}ブルーム症候群の患者は学習障害を抱えることもあり、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を発症するリスクも高くなります。^{[ 62 ]}

コケイン症候群は、低身長、頭囲の異常、成長と発達の遅れを引き起こすホモ接合性またはヘテロ接合性の突然変異である。^{[ 63 ]}

ロスムント・トムソン症候群は、皮膚に影響を与えるまれな常染色体劣性疾患です。毛髪の減少、若年性白内障、骨格異常、発育不全が特徴です。^{[ 64 ]}