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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | E2MATE; エストラジオール-3-O-スルファメート; (E2-SO 2 -(NH 2 ); J995; ES-J995; PGL-2; PGL-2001; ZK-190628; BLE-00084; 17β-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | ステロイドスルファターゼ阻害剤 |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 18日間[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 25 N O 4 S |
| モル質量 | 351.46 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エストラジオールスルファメート（E2MATE、開発コード名J995、PGL-2、PGL-2001、ZK-190628、その他）、またはエストラジオール-3- O-スルファメートは、子宮内膜症の治療薬として開発中のステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤です。[2] [3] [4] [5]これはエストラジオールのC3スルファミン酸エステルであり、もともとエストラジオールのプロドラッグであると考えられていました。[3] [4]
発見
この薬は、英国バース大学のバリー・V・L・ポッター教授のグループがロンドンのインペリアル・カレッジのマイケル・J・リード教授と共同で、その酸化型エストロン3- O-スルファミン酸（EMATE）とともにSTS阻害剤として初めて合成され、げっ歯類に対して高いエストロゲン作用があることが判明した。このようなアリールスルファミン酸エステルは、「クラス初の」非常に強力な活性部位特異的不可逆STS阻害剤であることが示された。[6]このクラスの化合物は、STSの活性部位ホルミルグリシン残基を不可逆的に改変すると考えられている。[7]
代謝
この薬はエストラジオールに比べて初回通過代謝に対する感受性が低いため、発見された最初の「強力な」エストラジオールプロドラッグであると考えられています。 [3] [4] [8]
エストラジオールや他のエストラジオールエステルとは異なり、E2MATEは独特のスルファミン酸エステルであるため、経口投与の初回通過時には加水分解されず、全身的にのみエストラジオールに分解されます。 [3] [4] E2MATE自体は、 in vitro でエストロゲン受容体への親和性やエストロゲン活性を示さないため、エストロゲン性を得るにはエストラジオールへの加水分解が必要です。[3] [4]それに応じて、げっ歯類における経口E2MATEのエストロゲンとしての全身効力は、経口エストラジオールに比べて約100倍増加することがわかりましたが、肝親和性活性はわずか約2～3倍しか増加しません。[3] [9]そのため、E2MATEは、エストラジオールと同等の一般的な用量で経口投与した場合、エストロゲン調節肝機能にほとんど影響を与えず、非経口または経皮投与されたエストラジオールとほぼ同じように作用し、経皮エストラジオールの利点と経口投与の利便性を兼ね備えています。[3]これは、E2MATEが赤血球の炭酸脱水酵素IIに結合し、その結果、経口投与による初回通過でE2MATEが肝門脈の血液から赤血球に急速に取り込まれ、肝臓を迂回するためであることが判明しています。[8] [10]その後、E2MATEは赤血球から循環系にゆっくりと放出されます。[8] [10]炭酸脱水酵素IIと複合体を形成したEMATEのX線結晶構造が決定されています。[11]
しかし、E2MATEは、最初に加水分解されることなく、エストラジオールがエストロンに変換されるのと同様に、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によってエストロンスルファミン酸（EMATE）に変換できることがわかっています。 [8]さらに、EMATEは循環中に存在する主要な画分であり、EMATEは強力なSTS阻害剤です。[8] [12]その結果、EMATEはそれ自体とE2MATEのそれぞれエストロンとエストラジオールへの生体活性化を防ぎ、ヒトにおけるそれらのエストロゲン活性を効果的に無効にします。[8] [13]これらの発見に関連して、エルガーとその同僚によると、「循環中の [E2MATE] と EMATE のレベルが高いにもかかわらず、人間では [エストラジオール] のレベルはわずかしか生成されず、エストロゲン効果は発生しませんでした。[...] さらに、EMATE は STS の強力な阻害剤です。エストロゲン性研究から、この特性が種によって異なる方法でエストロンと [エストラジオール] の放出を阻害することが明らかです。人間における STS 阻害は、血漿中の [エストロン] と [エストラジオール] の初期ピーク値が短いのに比べて、赤血球中の [E2MATE] と EMATE の濃度が非常に長く高くなるメカニズムであると考えられます。」[8]そのため、E2MATEとEMATEはヒトではエストロゲンとしては効果がなく、研究者らはその後、対応するエストロン相当物に変換できず、STS阻害剤でもない、エストラジオールの新しいC17βスルホンアミドエステルプロドラッグ、 EC508を開発しました。[8]
STS は、ホルモン不活性ステロイド硫酸塩をホルモン活性型に変換する酵素であり、例えば、エストロン硫酸塩をエストロンに加水分解します (エストロンはその後、より強力なエストラジオールに変換されます)。[4] STS は子宮内膜で発現し、子宮内膜症の重症度は STS 発現と相関することがわかっているため、STS の阻害が子宮内膜症に対する E2MATE の臨床開発の基礎となっています。 [4]臨床試験では、E2MATE は閉経前女性の子宮内膜 STS 活性を 91% 阻害する一方で、循環血中のエストラジオール濃度には影響がなかったことがわかり、E2MATE が子宮内膜で組織選択的な抗エストロゲン作用を持つ可能性があることが示されています。[4]
E2MATEは、女性の場合、経口投与による初回通過時に腸内で急速に90%がEMATEに変換されます。 [1] EMATEとE2MATEは、経口投与による初回通過時に肝門脈から赤血球にほぼ完全に隔離され、肝臓をバイパスします。[1]女性の場合、 1週間に1回4mgのE2MATEを経口投与すると、E2MATEの最高値が152.1 ng/mL（152,100 pg/mL）となり、EMATEの最高値が2,395 ng/mL（2,395,000 pg/mL）となることが分かっています。[1] E2MATEとEMATEの最高値は、E2MATE投与後約3.5～5.5日で発生します。[1] E2MATEを連続投与すると、単回投与に比べてE2MATEの蓄積は4.0倍、 EMATEの蓄積は3.3倍になります。 [1 ] 女性では、連続投与した場合のE2MATEの生物学的半減期は約18日、EMATEの半減期は約16日であることがわかっています。[1]
研究
これは、ホルモン避妊や更年期ホルモン療法などの適応症に対するエストロゲンとしての使用の可能性について臨床的に調査されました。[4] [8]しかし、女性に対してはエストロゲン効果は示されませんでした。[4] [8]強力な非エストロゲン臨床STS阻害剤であるイロススタット（STX64 / 667-Coumate）は、STSがエストロゲンスルファメートの加水分解に関与している可能性を調査するために使用されました。結果は、STSがエストロゲンスルファメートからスルファモイル基を除去する酵素であり、このクラスの薬物に関連するエストロゲン活性の調節に重要な役割を果たしていることを説得力を持って実証しました。[14]したがって、STS阻害はE2MATEからエストラジオールへの変換を阻害し、それによってヒトにおけるそのエストロゲン活性を排除します。[8]イロススタットは、現在フェーズIIまでのSTS阻害剤として腫瘍学の臨床試験をいくつか完了しています。[7]
STS阻害薬は子宮内膜症の新たな治療法となる可能性も発見された。[13]これに続き、E2MATEは子宮内膜症のようなエストロゲン依存性疾患の治療薬としてSTS阻害剤として再利用された。[4] [2] 2017年現在、E2MATEは子宮内膜症に対する第II相臨床試験中である。[2] [更新が必要]
参照
参考文献
- ^ abcdefg Pohl O、Bestel E、Gotteland JP (2014年10月) 。「ステロイドスルファターゼ阻害に対するE2MATEとノルエチンドロン酢酸塩の相乗効果：生殖年齢の女性を対象としたランダム化第I相原理実証臨床試験」。生殖科学。21 (10): 1256–1265。doi : 10.1177 /1933719114522526。PMID 24604234。S2CID 206805308 。
- ^ abc "PGL 2". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ abcdefg Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, et al. (2001). 「エストロゲンスルファメート：経口エストロゲン療法への新たなアプローチ」.生殖、生殖能力、および発達. 13 (4): 297–305. doi :10.1071/RD01029. PMID 11800168.
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- ^ Chander SK、Purohit A、Woo LW、Potter BV、Reed MJ (2004 年 9 月)。「エストロゲンスルファメートのエストロゲン活性の調節におけるステロイドスルファターゼの役割」。生化学および生物物理学的研究通信。322 (1): 217–222。doi :10.1016/ j.bbrc.2004.07.108。PMID 15313194 。
さらに読む
- US 7119081、Potter BV、Reed MJ、Leblond B、Leese MP、Purohit A、「ステロイドスルファターゼの阻害剤としてのエストロゲン-17-スルファメート」、2006 年 10 月 10 日発行、Sterix Ltd に譲渡