タンパク質ファミリー

タンパク質ファミリーは、進化的に関連するタンパク質のグループです。多くの場合、タンパク質ファミリーには対応する遺伝子ファミリーがあり、各遺伝子は 1:1 の関係で対応するタンパク質をコードします。「タンパク質ファミリー」という用語は、分類学で使用される ファミリーと混同しないでください。

ファミリー内のタンパク質は共通の祖先から派生しており、通常は類似した三次元構造、機能、および有意な配列類似性を持っています。^{[1] [2]}配列類似性（通常はアミノ酸配列）は、相同性、つまり共通の進化的祖先を示す最も一般的な指標の1つです。^{[3] [4]}配列間の類似性の有意性を評価するための一部のフレームワークでは、配列アライメント法を使用します。共通の祖先を持たないタンパク質は統計的に有意な配列類似性を示す可能性は低いため、配列アライメントはタンパク質ファミリーのメンバーを識別するための強力なツールになります。^{[3] [4]}ファミリーは、識別可能な配列相同性がない場合でも、構造類似性に基づいて スーパーファミリーと呼ばれるより大きなクレードにグループ化されることがあります。

現在、60,000を超えるタンパク質ファミリーが定義されていますが^[5]、「タンパク質ファミリー」の定義は曖昧であるため、研究者によってその数は大きく異なります。

タンパク質ファミリーという用語は幅広く使われており、ほとんど検出できない配列類似性を持つタンパク質の大きなグループにも、ほぼ同一の配列、機能、構造を持つタンパク質の狭いグループにも適用できます。これらのケースを区別するために、階層的な用語が使用されています。分類の最高レベルはタンパク質スーパーファミリーで、遠縁のタンパク質を構造類似性に基づいてグループ化します。^{[6] [7] [8] [9]次にタンパク質ファミリーがあり、これは有意な}配列類似性によって示される共通の進化的起源を持つタンパク質を指します。^{[2] [10]ファミリー内で} サブファミリーを定義して、類似または同一の機能を持つ密接に関連したタンパク質を表すことができます。^[11]たとえば、プロテアーゼのPAクランのようなスーパーファミリーは、その中のC04ファミリーよりも配列の保存性が低くなります。

上は、PA クランプロテアーゼ(スーパーファミリー)の 250 メンバーの配列保存です。下は、C04 プロテアーゼファミリーの 70 メンバーの配列保存です。矢印は、DALIによる構造に基づいて整列された触媒トライアド残基を示しています。

タンパク質ファミリーが初めて認識されたのは、構造的に理解されていたタンパク質のほとんどが、ミオグロビン、ヘモグロビン、シトクロム cなどの小さな単一ドメインタンパク質だったときです。それ以来、ドメインと呼ばれる複数の独立した構造的および機能的単位を持つタンパク質が数多く発見されています。進化のシャッフルにより、タンパク質内の異なるドメインは独立して進化してきました。これにより、タンパク質ドメインのファミリーに注目が集まりました。いくつかのオンラインリソースは、これらのドメインの特定とカタログ化に専念しています。^{[12] [13]}

タンパク質の異なる領域には、異なる機能的制約がある。例えば、酵素の活性部位では、特定のアミノ酸残基が正確に配向されている必要がある。タンパク質-タンパク質結合界面は、アミノ酸残基の疎水性または極性に制約がある大きな表面で構成されている場合がある。タンパク質の機能的に制約された領域は、表面ループなどの制約のない領域よりもゆっくりと進化し、タンパク質ファミリーの配列を比較すると、保存された配列のブロックが生じる（多重配列アライメントを参照）。これらのブロックは、最も一般的にはモチーフと呼ばれるが、他にも多くの用語が使用されている（ブロック、シグネチャ、フィンガープリントなど）。タンパク質モチーフの識別とカタログ化に専念するオンラインリソースがいくつかある。^[14]

現在のコンセンサスによれば、タンパク質ファミリーは 2 つの方法で発生します。まず、親種が遺伝的に分離された 2 つの子孫種に分かれることで、遺伝子/タンパク質がこれら 2 つの系統で独立して変化 (突然変異) を蓄積できるようになります。これにより、通常は保存された配列モチーフを持つ相同タンパク質のファミリーが生成されます。次に、遺伝子の重複により、遺伝子の 2 番目のコピー (パラログと呼ばれる)が作成されることがあります。元の遺伝子は引き続き機能を実行できるため、重複した遺伝子は自由に分岐し、新しい機能を獲得する可能性があります (ランダムな突然変異によって)。

特定の遺伝子/タンパク質ファミリー、特に真核生物は、進化の過程で極端な拡大と縮小を経験し、時には全ゲノム重複と連動する。本質的に無秩序なタンパク質や、疎水性アミノ酸が一次配列に沿った最適な分散度から遠いタンパク質ドメインでは、拡大は起こりにくく、損失は起こりやすい。 ^{[15]このタンパク質ファミリーの拡大と縮小は}ゲノム進化の顕著な特徴の1つだが、その重要性と影響は現在のところ不明である。

配列決定されたタンパク質の総数が増加し、プロテオーム解析への関心が高まるにつれて、タンパク質をファミリーに整理し、その構成ドメインとモチーフを記述する取り組みが進行中です。タンパク質ファミリーの信頼性の高い識別は、系統解析、機能注釈、および特定の系統分岐におけるタンパク質機能の多様性の調査に不可欠です。酵素機能イニシアチブは、タンパク質ファミリーとスーパーファミリーを、機能が未知の酵素の大規模な機能割り当てのための配列/構造ベースの戦略の開発の基礎として使用しています。^[16]大規模なタンパク質ファミリーを確立するためのアルゴリズム手段は、類似性の概念に基づいています。

多くの生物学データベースはタンパク質ファミリーをカタログ化し、ユーザーがクエリ配列を既知のファミリーと照合できるようにしています。これには次のものが含まれます。

• Pfam - アラインメントとHMMのタンパク質ファミリー データベース
• PROSITE - タンパク質ドメイン、ファミリー、機能部位のデータベース
• PIRSF - スーパーファミリー分類システム
• PASS2 - 構造スーパーファミリーとしてのタンパク質アラインメントv2 - PASS2@NCBS ^[17]
• SUPERFAMILY - スーパーファミリーを表す HMM のライブラリと、完全に配列されたすべての生物の (スーパーファミリーとファミリー) 注釈のデータベース
• SCOPとCATH - タンパク質構造のスーパーファミリー、ファミリー、ドメインへの分類

同様に、データベース検索アルゴリズムも多数存在します。たとえば、次のようになります。

• BLAST - DNA配列類似性検索
• BLASTp - タンパク質配列類似性検索
• OrthoFinder - タンパク質をファミリー（オルソグループ）にクラスタリングする方法^{[18] [19]}

• ウィキメディア・コモンズのタンパク質ファミリーに関連するメディア