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| アルドラーゼ型TIMバレル | |
|---|---|
 | |
| 識別子 | |
| シンボル | アルドラーゼ_TIM |
| ファム一族 | CL0036 |
| エコド | 2002.1.1 |
| インタープロ | 著作権 |
| キャス | 8ティム |
| SCOP2 | 8tim / スコープ / SUPFAM |
TIMバレル(トリオースリン酸イソメラーゼ) は、アルファ/ベータ バレルとも呼ばれ、[1] : 252 は 、ペプチド骨格に沿って交互に並ぶ8 つのアルファ ヘリックス(α ヘリックス) と 8 つの平行ベータ ストランド(β ストランド)からなる保存された タンパク質フォールドです。[2]この構造は、保存された代謝酵素であるトリオースリン酸イソメラーゼにちなんで名付けられました。[3] TIM バレルは遍在し、すべての酵素の約 10% がこのフォールドを採用しています。[4]さらに、7 つの酵素委員会(EC) 酵素クラスのうち 5 つに TIM バレル タンパク質が含まれています。[5] [6] TIM バレル フォールドは進化的に古く、そのメンバーの多くは今日ではほとんど類似性がなく、[7]配列類似性の薄明領域に属しています。[8] [9]
内側のベータバレル（βバレル）は、多くの場合、複雑な塩橋ネットワークによって安定化されています。[10] βバレルの C末端のループは触媒活性を担っていますが[11] [12] 、 N末端のループはTIMバレルの安定性に重要です。拡張ループから独立したタンパク質ドメインに至るまでの構造挿入が、これらのループの代わりに、またはN末端/C末端に挿入される場合があります。 TIMバレルは、半バレルタンパク質の遺伝子重複とドメイン融合イベントを通じて進化したようで、 [13] TIMバレルの大部分は共通の祖先に由来しています。これにより、多くのTIMバレルが内部対称性を持つようになりました。[14]この祖先TIMバレルのさらなる遺伝子重複イベントにより、今日観察される機能的多様性を持つ分岐酵素が生まれました。 TIMバレルはまた、タンパク質設計者の長年のターゲットでもあります。成功したTIMバレル設計には、既存のタンパク質のドメイン融合とde novo設計の両方が含まれます。ドメイン融合実験では多くの成功した設計が生まれましたが、[15] [16] [17] [18] [19] [20] [21]、de novo設計は28年間の漸進的な開発を経てようやく成功を収めました。[22]
構造
トポロジー
TIM バレルは、この折り畳み構造を持つ最初のタンパク質として結晶化された酵素、トリオースリン酸イソメラーゼ(TIM) にちなんで名付けられました。[3] TIM バレルには 200～250 個のアミノ酸残基が含まれ、[2] 8 つのアルファ ヘリックス(α ヘリックス) と 8 つのベータ ストランド(β ストランド) に折り畳まれています。β ストランドは平行なベータ バレル(β バレル) に配置され、8 つの α ヘリックスに囲まれています。TIM β バレルの特徴は、常にせん断数が 8 であることです。[2]せん断数は、β ストランド 1 上の残基 x を選択し、β バレルに沿ってストランドの方向に対して垂直方向に移動して、元の β ストランド 1 上の残基 y に達することで決定されます。開始位置と終了位置の間の残基数 (|y−x|) がせん断数です。[24]ストランドの数はせん断数に等しいため、側鎖は交互に細孔とコアを向いており、4倍対称性が得られます。αヘリックスは内側のβバレルを取り囲み、完全に閉じています。短いループは通常、αとβの二次構造を接続し、(βα) 8繰り返しトポロジーを形成します。場合によっては、拡張ループから独立したドメインまでの構造がこれらのループの代わりに挿入されるか、N / C末端に取り付けられることがあります。すべてのTIMバレル酵素は、βバレルのC末端に触媒部位を持ち、[25]この末端近くに存在する構造挿入が触媒活性を助ける可能性があります。
コアと細孔領域
TIM バレルには 2 つの異なる埋没領域があり、アミノ酸残基は隣接する残基に完全に包まれ、溶媒にアクセスできません。この領域には溶媒チャネルが存在しないため、「細孔」という用語は誤った名称です。コア領域は、α-β 界面を構成するすべての残基で構成され、中央の β バレルの外側にあります。細孔領域は、β バレル バックボーンによって囲まれて囲まれたすべての内部 β バレル残基で構成されています。
βストランドのプリーツ状の性質により、ストランドに沿った交互の残基は、細孔（53%）とコア（47%）にほぼ均等に分割されます。βバレルの場合、コア残基の95%は埋め込まれています。コア残基のわずか11%が極性で、水との親和性を持ち、水素結合または塩橋を形成する能力を持っています。[10]同様に、βストランドの細孔残基の84%は埋め込まれています。しかし、細孔残基の42%は極性です。これらの残基は、溶媒へのアクセス性の欠如を補うために複雑な塩橋ネットワークを形成します。
TIMバレル安定化要素
TIM バレル孔内の塩橋は、フォールド全体の安定性に寄与していると考えられています。大きな塩橋ネットワークの例としては、2-デオキシリボース-5-リン酸アルドラーゼが挙げられます。このネットワークは、クラス I アルドラーゼ ファミリー全体で保存されていることがわかりました。
細孔内の極性残基と塩橋が過剰に存在する正確な理由は不明です。ある研究では、それらがTIM バレルの熱力学的安定性ではなく、折り畳み性を向上させると提案されています。折り畳みプロセス中、β ストランド上の内部細孔残基は水にさらされます。フォールドンと呼ばれる部分的に折り畳まれた βαβα モジュールは、折り畳みのこの段階で極性細孔残基によってエネルギー的に安定化されます。
S. solfataricus の インドール-3-グリセロールリン酸合成酵素 TIM バレルタンパク質に関する別の研究では、保存された βαβαβ モジュールが、他の二次構造の折り畳みを導く重要な折り畳みテンプレートであることがわかりました。β バレルの閉鎖は、折り畳みプロセスの最後にのみ発生しました。ただし、このケースでは、著者らは、フォールドンの安定性に分岐脂肪族アミノ酸 (バリン、ロイシン、イソロイシン) の功績を認めました。
TIM バレルのもう 1 つの安定化要素は、ベータ ヘアピンクランプです。偶数 β ストランドの N 末端にある側鎖水素結合供与体は、多くの場合、先行する奇数 β ストランドの主鎖アミド水素と水素結合を形成します。これらのクランプ (または疎水性側鎖ブリッジ類似体) は、細菌界と古細菌界の 3 つのインドール-3-グリセロールリン酸合成酵素 TIM バレル オルソログに保存されており、最後の共通祖先で発生し、10 億年以上保存されてきたことを示しています。
構造インサート
TIM バレルタンパク質の N/C 末端およびループ領域は、単純な二次構造モチーフから完全なドメインまで、さまざまな構造挿入物を収容することができます。これらのドメインは、基質認識と触媒活性に役立ちます。追加のモチーフとドメインを含む TIM バレルの 4 つの多様な例を以下で説明します。
Bacillus subtilis オロチジン 5'-リン酸脱炭酸酵素( PDB : 1DBT ) は、β-バレルの C 末端に通常存在する βα ループの代わりに 4 つの α-ヘリックスを示す TIM バレルタンパク質です (残基 35-42、89-91、126-133、および 215-219)。これらのヘリックスの 1 つ (R215→K219) には、オロチジン 5'-一リン酸のリン酸部分との相互作用に必要な保存されたアルギニン残基 (R215) が含まれています。その他のヘリックスは、触媒活性に重要な残基をホストしていないことが確認されており、構造的な役割を果たしている可能性があります。
Mycobacterium tuberculosis の二機能性ヒスチジン/トリプトファン生合成イソメラーゼ (PriA) ( PDB : 2Y85 ) は、次の 2 つの反応を触媒する能力を持っています: (i) HisA 反応: N-[(5-ホスホリボシル) フォルミノ]-5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド リボヌクレオチド (ProFAR) から N-[(5-ホスホリブローシル) フォルミノ]-5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド リボヌクレオチド (PRFAR) への変換、および (ii) TrpF 反応: N-(5'-ホスホリボシル)-アントラニル酸 (PRA) から 1-(O-カルボキシフェニルアミノ)-1'-デオキシリブロース-5'-リン酸 (CdRP) へ。 PriA は、存在する反応物に応じて構造が変化する活性部位ループ (ループ 1、5、および 6、β バレルの C 末端の拡張 βα ループ) を使用して両方の基質に対応する TIM バレル酵素です。ループ 1 は、ProFAR が存在する場合にのみ活性部位を包みます。ループ 5 は活性部位を包み、CdRP が存在する場合は β シート構造を採用し、ProFAR が存在する場合は結び目のような構造を採用します。ループ 6 は、すべての反応物の活性部位を包みます。
ラクトコッカス ラクティスの ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼA (DHODA) ( PDB : 2DOR ) は、β シートと、β バレルの C 末端に拡張ループを持つ TIM バレルの例です。DHODA は、ジヒドロオロト酸からオロト酸への酸化を触媒します。これは、ウリジン 5'-一リン酸 (UMP) のde novo合成経路の一部です。この酸化は、フラビン モノヌクレオチド (FMN) によって媒介されます。ここでは、β シートと拡張ループが活性部位を囲んで空洞を形成し、いくつかの触媒残基もホストしています。
メチロフィラスメチロトロファス トリメチルアミン脱水素酵素( PDB : 2TMD ) TIM バレルは、完全なドメイン挿入の例です。ここでは、ロスマンフォールドドメインが TIM バレルの C 末端に挿入されています。トリメチルアミン脱水素酵素は、トリメチルアミンからホルムアルデヒドへの変換を触媒します。この反応には、還元された 6-S-システイニルフラビンモノヌクレオチド (FMN) 補因子と還元された鉄硫黄 ([4Fe-4S] + ) 中心の両方が必要です。FMN は、β バレルの C 末端領域内に共有結合しています。[4Fe-4S] +中心は TIM バレル内に収容するには大きすぎるため、代わりに TIM バレルとロスマンフォールドドメインの界面に 7 Å 離れた近接した位置に配置されます。
折りたたみ機構
TIM バレルフォールドの保存は、系統学的に異なる系統の細菌パラログにおける平衡および運動学的フォールディング機構の保存とよく似ています。いくつかの天然[27] [28]および 2 つの設計された TIM バレルバリアント[28]の化学変性には、常に高密度の平衡中間体が関与します。高度に変性した溶液からの希釈後に現れる運動学的中間体には、生産的なフォールディング経路にアクセスするには少なくとも部分的に展開する必要がある初期のミスフォールド種が含まれます。 [27] [28]フォールディングの律速段階は、8 ストランド β バレルの閉鎖であり、その前の開いたバレル形態は平衡中間体に対応します。[29]ネイティブ中心の分子動力学シミュレーションは、実験結果を再現し、複雑なフォールディング機構の検証可能な計算モデルへの道を示しています。[30]
保存された適応度地形
TIM バレルタンパク質は、非常に高い配列可塑性を有し、多岐にわたる生物において相同および相同酵素の大きなファミリーを形成しています。この可塑性は、機能を維持しながら、系統発生の歴史に大きく依存せずに、さまざまな環境条件にタンパク質を適応させる配列ランドスケープを示唆しています。ディープ変異スキャニング[31]アプローチと競合アッセイ[32]を使用して、3 つの超好熱性インドール-3-グリセロールリン酸合成酵素 (IGPS) TIM バレル酵素の位置にわたるすべての可能なアミノ酸変異体の適応度を、IGPS を欠く酵母宿主の成長をサポートする上で決定しました。2 つの細菌性 IGPS 酵素と 1 つの古細菌性 IGPS 酵素は、配列が 30 ～ 40% しか同一ではありませんでしたが、それらの適応度ランドスケープは強く相関していました。つまり、3 つの異なるタンパク質の同じ位置にある同じアミノ酸は、非常によく似た適応度を持っていました。この相関関係は、進化の時間にわたって TIM バレル酵素の適応度ランドスケープが保存されていると考えることができます。
ループ領域
TIM バレルを完全に形成するために必要な約 200 個の残基のうち、約 160 個は、このフォールドを共有する異なるタンパク質間で構造的に同等であると考えられています。残りの残基は、ヘリックスとストランドをリンクするループ領域にあります。ストランドのC 末端のループには活性部位が含まれる傾向があり、これがこのフォールドが非常に一般的な理由の 1 つです。構造を維持するために必要な残基と酵素触媒作用に影響を与える残基は、大部分が明確なサブセットです。[33]実際、リンク ループは非常に長くなり、他のタンパク質ドメインを含むことがあります。最近、触媒ループは、機能グループの半自律的なユニットとして、異なる TIM バレル酵素間で交換できることが実証されました。[34]
進化と起源
TIM バレルの進化に関する有力な理論は、遺伝子の複製と融合であり、半分のバレルから始まり、最終的に完全な TIM バレルを形成します。複数の研究が単一の祖先からの分岐進化の理論を支持しており、以下で説明します。
共通の祖先からの進化
1990年代初頭、当時解明されたTIMバレル構造はすべて酵素であり、共通の祖先からの分岐を示していることが指摘されました。[11] [12]さらに、すべてのTIMバレルは、βバレルのC末端に活性部位を持っていました。は、小さなαヘリックスおよびTIMバレルループ7/8によって形成された共通のリン酸結合部位が、分岐進化を強く示唆していると示唆しました。[35]これらのリン酸基のさらなる研究により、23のSCOP TIMバレルファミリーのうち12が共通の祖先から分岐したという結論が出ました。 [36]同様に、21のCATH TIMバレルファミリーのうち17に共通の祖先のヒントがありました。[7]これらの報告に基づくと、TIMバレルタンパク質の大部分が共通の祖先から進化したと考えられます。
遺伝子複製とドメイン融合による起源
多くのTIMバレルタンパク質は2倍、4倍、または8倍の内部対称性を持ち、TIMバレルが遺伝子重複とドメイン融合を通じて祖先の(βα) 4、(βα) 2、またはβαモチーフから進化したことを示唆しています。2倍の内部対称性の好例は、Thermotoga maritimaヒスチジン生合成経路の酵素ProFARイソメラーゼ(HisA)とイミダゾールグリセロールリン酸合成酵素(HisF)で観察されています。[13]これらは経路内の2つの連続した反応を触媒し、25%の配列相同性を持ち、1.5〜2Åの平均二乗偏差(RMSD)を持ち、共通の祖先からの分岐を示唆しています。さらに興味深いことに、HisAとHisFのC末端のループは2倍の繰り返しパターンを示しており、それらの共通祖先も2倍の内部対称性を持っていたことを示唆している。これらの観察を使用して、TIMバレルの進化のモデルが構築された。[13]祖先のハーフバレルは遺伝子重複と融合イベントを経て、2つのハーフバレルドメインを含む単一のタンパク質になったと考えられる。構造的適応が起こり、これらのドメインが融合して閉じたβバレルが形成され、祖先のTIMバレルが形成されたと考えられる。機能的適応も起こり、βバレルのC末端で新しい触媒活性が進化したと考えられる。この時点で、HisAとHisFの共通祖先は2回目の遺伝子重複イベントを経験したと考えられる。祖先TIMバレルの重複遺伝子の分岐進化により、HisAとHisFが形成されたと考えられる。
興味深いことに、この進化モデルは、合理的タンパク質設計と指向性進化を用いて実験的に検証されています。Höckerらは、まずHisFのC末端の2つの半分を融合し、HisF-CCを生成しました。次に、この構築物を内部塩橋の挿入によって安定化し、HisF-C*Cを生成しました。[17] HisF-C*Cのさらなる段階的な安定化と可溶化は、ハーフバレルインターフェースを最適化することで達成され、それぞれHisF-C**CとHisF-C***Cが生成されました。[15] [16] HisF-C***Cの結晶構造は、2倍対称のTIMバレルを明らかにし、自然なドメイン融合の可能性を検証しました。さらに、Höckerは、HisAとHisFのハーフバレルを使用して、最初のキメラHisAFとHisFA TIMバレルを作成しました。[17]これらの実験により、既存のTIMバレル間での(βα)4ハーフバレルドメインの交換を通じて、TIMバレル酵素の多様化と進化の新しい方法が提案されました。このアイデアに従って、HisAFコンストラクトでの高い触媒活性が確立されました。[18]同様に、キメラβα5-フラボドキシン様フォールド(CheY)/HisF TIMバレル、[19] [20]および完全に2倍対称のHisFベースのTIMバレル[21] [28]も作成されています。
4/8倍の内部対称性の存在は、TIMバレル配列の計算解析に基づいて示唆されました。[14]たとえば、大腸菌 KDPGアルドラーゼ[37] ( PDB : 1FQ0 ) は、識別可能な8倍対称性を備えた明確な4倍対称性を持つことが示唆されました。4倍対称TIMバレルの設計[22]は、天然のTIMバレルでより高いオーダーの内部対称性の可能性を確認しており、次のセクションで詳しく説明します。現在までに、8倍対称TIMバレルの存在を示す実験的証拠は報告されていません。
デノボTIMバレル設計
TIMバレルフォールドは、 de novo タンパク質設計者にとって長年の目標でした。前述のように、既存の天然ハーフバレルに基づいて多数のTIMバレルがうまく設計されてきました。対照的に、 TIMバレルのde novo設計は28年にわたって段階的に行われました。[38]
オクタレリンシリーズ[39] [40] [41] [42] [43]のタンパク質（オクタレリンI→VI）は、de novo TIMバレルを作成する最初の試みでした。タンパク質設計の分野はまだ初期段階であったため、これらの設計の試みは限られた成功しか収めませんでした。それらはαβタンパク質と一致する円偏光二色性スペクトルといくつかの協調的な折り畳み特性を示しましたが、すべてのオクタレリンシリーズのペプチドは不溶性であり、さらなる特性評価のために封入体から再溶解する必要がありました。興味深いことに、オクタレリンV.1 [44]は共結晶条件下で ロスマンのような折り畳みを示しました。
シンメトリンシリーズのタンパク質（シンメトリン-1→4）は、より好ましい生物物理学的特性を示しました。シンメトリン-1は容易に溶解し、αβタンパク質と一致する円偏光二色性スペクトルを示し、優れた協調的な展開および再折り畳み特性を示しました。これらの進歩にもかかわらず、このファミリーのすべてのタンパク質は、NMR（核磁気共鳴）を使用して分析すると溶融特性を示し、それらの構造を解明するためのさらなる研究を進めることができませんでした。
sTIMシリーズのタンパク質[22]は、初めて成功したde novo TIMバレル設計を表しています。[45] [38] sTIM-11（PDB：5BVL）は、Rosettaソフトウェアスイートを使用した計算設計の複雑さを軽減するために、内部4倍対称性で設計されました。[46]以前に導出された第一原理[47]を使用して、二次構造のトポロジーと長さを描写しました。sTIM-11は、意図した構造を採用した、非常に熱安定性があり、協調的に折り畳まれる設計であることが証明されました。
参照
参考文献
この記事は、 CC BY 4.0ライセンス（2020）（査読者レポート）の下、以下のソースから改変されました：
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外部リンク
- TIM バレルフォールドを採用したタンパク質の SCOP リスト 2007-07-08 にWayback Machineでアーカイブされました
- Babu MM (1998). 「TIMバレル分析」。アンナ大学バイオテクノロジーセンター。2013年6月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年11月28日閲覧。